RET突变肺癌：疗效监测与耐药性评估的关键点

RET基因突变是肺癌中一种相对罕见的亚型，约占非小细胞肺癌（NSCLC）的1-2%。近年来，随着分子生物学技术的发展，我们对RET基因突变的认识不断深入，为RET突变阳性肺癌患者的个体化治疗提供了新的策略。本文将重点介绍RET突变肺癌的疗效监测与耐药性评估的关键点。

RET基因突变的诊断与检测方法 RET基因突变主要包括点突变和融合两大类。点突变通常发生在RET激酶域内，而融合则涉及RET与其他基因的重组。目前，诊断RET突变的主要方法包括组织活检、液体活检和多基因检测。

组织活检是诊断RET突变的金标准。通过手术或穿刺活检获取肿瘤组织，利用免疫组化、荧光原位杂交（FISH）和二代测序（NGS）等方法检测RET基因突变。组织活检的优势在于标本质量高，检测结果可靠。但组织活检存在一定的创伤性，部分晚期患者难以获得足够样本。

液体活检是一种非侵入性检测方法，通过外周血检测循环肿瘤DNA（ctDNA）。液体活检具有创伤小、操作简便、可重复性强等优点。但液体活检的灵敏度和特异性相对较低，可能受到肿瘤异质性和ctDNA丰度的影响。

多基因检测是一种高通量测序技术，可同时检测多个肿瘤相关基因的突变、融合和表达。多基因检测具有检测范围广、信息量大等优势，有助于RET突变的全面诊断和个体化治疗。但多基因检测成本较高，对标本质量要求较高。

RET突变肺癌的疗效监测 疗效监测是评估靶向治疗反应和预后的重要手段。对于RET突变阳性肺癌患者，疗效监测主要包括以下几个方面：

（1）影像学评估 影像学检查（如CT、MRI、PET-CT等）是评估肿瘤负荷和疗效的主要手段。根据RECIST标准，通过比较治疗前后肿瘤的长径，评估肿瘤的缩小程度和疗效。影像学评估具有直观、定量等优点，但对部分病灶的判断存在一定的主观性。

（2）生物标志物检测 血清肿瘤标志物（如CEA、NSE等）和ctDNA检测可用于评估疗效和监测耐药性。治疗有效时，血清肿瘤标志物和ctDNA水平通常会下降；反之，则提示疗效不佳或耐药。生物标志物检测具有简便、动态监测等优点，但特异性和灵敏度相对较低。

（3）病理评估 对部分患者，可在治疗前后进行活检，比较肿瘤组织的病理特征变化。病理评估有助于了解肿瘤的生物学行为和耐药机制，但存在一定的创伤性和局限性。

RET突变肺癌的耐药性评估 耐药性是影响靶向治疗疗效的重要因素。对于RET突变阳性肺癌患者，耐药性评估主要包括以下几个方面：

（1）耐药相关基因检测 通过NGS等方法检测耐药相关基因的突变、融合和表达，如KIF5B-RET、CCDC6-RET等融合基因，以及旁路激活基因如EGFR、MET等。耐药相关基因检测有助于了解耐药机制和指导后续治疗。

（2）病理评估 对耐药患者进行活检，比较治疗前后肿瘤组织的病理特征变化。病理评估有助于了解肿瘤的生物学行为和耐药机制，但存在一定的创伤性和局限性。

（3）免疫组化和原位杂交 通过免疫组化和原位杂交等方法检测耐药相关蛋白的表达和定位，如磷酸化RET、磷酸化ERK等。免疫组化和原位杂交有助于了解耐药蛋白的生物学功能和调控机制。

总之，RET突变肺癌的疗效监测和耐药性评估是一个复杂的过程，需要综合影像学、生物标志物和病理等多方面的信息。随着分子生物学技术的发展，我们有望进一步优化RET突变肺癌的疗效监测和耐药性评估策略，为患者提供更精准的个体化治疗。

郑洋

天津市人民医院