遗传与免疫紊乱：华氏巨球蛋白血症的深层病理

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's macroglobulinemia, WM）是一种罕见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，以骨髓中淋巴浆细胞（LP）的增殖和分泌大量单克隆免疫球蛋白M（IgM）为特征。近年来，随着遗传学和免疫学研究的深入，WM的病理机制和治疗策略得到了广泛关注。

病理机制方面，WM的发病与遗传和免疫紊乱密切相关。研究发现，WM患者中常见的基因突变包括MYD88 L265P、CXCR4 WHIM、KMT2D、EZH2等。其中，MYD88 L265P突变是WM最具特征性的遗传改变，可导致NF-κB信号通路异常激活，促进LP细胞的增殖和存活。此外，CXCR4 WHIM突变可导致CXCR4信号通路持续激活，进一步促进LP细胞的增殖。KMT2D、EZH2等表观遗传学异常也与WM的发病密切相关，通过影响基因表达调控参与疾病的发生发展。

免疫紊乱方面，WM患者常表现为免疫抑制状态，外周血IgM水平升高，免疫球蛋白G（IgG）和IgA水平下降。大量IgM可抑制正常免疫球蛋白的合成和功能，导致免疫功能障碍。同时，WM患者中T细胞功能异常，如调节性T细胞（Treg）比例升高，细胞毒性T细胞（CTL）功能受损，进一步加重免疫抑制。免疫紊乱导致肿瘤微环境形成，促进LP细胞的增殖和存活，是WM发病的重要机制。

治疗方面，WM的治疗策略不断优化，主要包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。化疗仍是WM的标准治疗方案，常用药物包括苯达莫司汀、利妥昔单抗、环磷酰胺等。靶向治疗方面，BTK抑制剂伊布替尼可有效抑制B细胞受体（BCR）信号通路，对MYD88突变的WM患者疗效显著。免疫治疗方面，利妥昔单抗等CD20单克隆抗体通过靶向B细胞，可有效清除LP细胞，改善免疫功能。此外，CAR-T细胞治疗、PD-1/PD-L1抑制剂等新型免疫治疗手段也在积极探索中，有望为WM患者带来新的治疗选择。

总之，WM的发病与遗传和免疫紊乱密切相关，针对这些关键机制的治疗策略不断优化，为WM患者带来更好的疗效和预后。未来，深入研究WM的病理机制，开发个体化治疗方案，是提高WM诊治水平的关键。

王立刚

烟台毓璜顶医院