FGFR突变胆管癌：靶向治疗的新希望

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，因其早期症状不明显，且恶性程度高，预后不良而备受关注。近年来，随着分子生物学的深入研究，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究取得了重大进展，为胆管癌的诊治带来了新的希望。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR突变包括基因扩增、点突变等，可导致FGFR持续性激活，激活下游信号通路如MAPK/ERK、PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移，是胆管癌发生发展的重要驱动因素。

研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，是胆管癌中较为常见的可靶向治疗的分子标志物。FGFR突变胆管癌患者往往预后更差，亟需新的治疗手段改善患者生存。

FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展。FGFR抑制剂通过特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，已成为胆管癌治疗的重要手段。目前，已有多个FGFR抑制剂如Pemigatinib、Infigratinib等进入临床研究阶段。

Pemigatinib是一种高选择性FGFR1-3抑制剂，通过与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，抑制FGFR的磷酸化和下游信号通路激活，从而发挥抗肿瘤作用。FIGHT-202是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床研究，共纳入173例FGFR2基因融合/重排的不可切除或转移性胆管癌患者，结果显示Pemigatinib组的中位无进展生存期（PFS）达9.2个月，显著优于安慰剂组的3.0个月（P<0.0001），客观缓解率（ORR）为35.5%，中位总生存期（OS）达21.1个月，显著优于安慰剂组的12.5个月（P=0.0004）。基于该研究结果，Pemigatinib成为全球首个获批上市的胆管癌靶向治疗药物。

Infigratinib是一种泛FGFR抑制剂，通过与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，抑制FGFR信号通路激活。在I/II期临床研究中，Infigratinib治疗FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者，ORR达23.1%，中位PFS达7.3个月，展现出良好的抗肿瘤活性。目前正在开展III期临床研究，进一步验证Infigratinib的疗效和安全性。

FGFR抑制剂治疗的挑战与展望

虽然FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗选择，但仍面临一些挑战：

1）FGFR突变的检测：目前FGFR突变的检测方法主要有PCR、FISH、NGS等，但不同检测方法间存在差异，影响突变检出率。建立统一的FGFR突变检测标准，提高突变检出率，对于筛选FGFR抑制剂治疗的优势人群至关重要。

2）耐药问题：部分患者在接受FGFR抑制剂治疗后出现疾病进展，可能与FGFR旁路激活、其他驱动基因突变等因素有关。针对耐药机制的研究，开发克服耐药的新策略，是提高FGFR抑制剂疗效的关键。

3）联合治疗：FGFR抑制剂单药治疗的疗效有限，探索FGFR抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗等的联合治疗，可能进一步提高疗效，是未来研究的重要方向。

总之，FGFR突变胆管癌的靶向治疗取得了显著进展，以Pemigatinib为代表的FGFR抑制剂已在临床中展现出良好的疗效和安全性，有望进一步改善FGFR突变胆管癌患者的预后。未来仍需在FGFR突变检测、耐药机制、联合治疗等方面进行深入研究，为胆管癌患者提供更多的治疗选择。

孙柯

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区