FGFR异常激活与胆管癌：从分子机制到临床治疗

胆管癌（CCA）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其预后较差，且5年生存率低。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常激活在胆管癌中逐渐被重视。本文将系统介绍FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制，并探讨其在临床诊断和治疗中的应用前景。

一、FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制 FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调节细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因异常激活主要通过以下三种机制：

基因扩增：FGFR基因扩增导致其蛋白过表达，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。FGFR基因扩增是胆管癌中常见的分子事件，特别是在肝内胆管癌中。FGFR基因扩增可以导致FGFR蛋白水平上调，激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

基因融合：FGFR基因与其他基因发生融合，产生异常FGFR融合蛋白，具有持续性酪氨酸激酶活性，进而激活下游信号通路，促进肿瘤发展。FGFR基因融合是胆管癌中另一种常见的分子事件，特别是在肝外胆管癌中。FGFR基因融合可以导致FGFR融合蛋白的持续激活，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

点突变：FGFR基因发生点突变，导致其蛋白结构和功能发生改变，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。FGFR基因点突变是胆管癌中较少见的分子事件，但一些特定的点突变如FGFR2 S252W和FGFR3 Y375C等已被证实与胆管癌的发生发展密切相关。这些点突变可以导致FGFR蛋白结构和功能的改变，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、FGFR异常激活胆管癌的临床诊断 1. 影像学检查：超声、CT、MRI等影像学检查有助于发现胆管癌病灶，评估肿瘤分期和预后。胆管癌的影像学特征包括胆管壁增厚、胆管扩张、肿瘤占位等。通过影像学检查，可以对胆管癌进行初步诊断和分期，为后续治疗提供依据。

基因检测：通过PCR、FISH、NGS等分子生物学技术检测FGFR基因异常激活，有助于胆管癌的分子分型和个体化治疗。FGFR基因异常激活是胆管癌中重要的分子标志物，与胆管癌的发生发展密切相关。通过基因检测，可以明确胆管癌的分子分型，指导个体化治疗。

生物标志物检测：血清肿瘤标志物如CA19-9、CEA等的检测有助于胆管癌的诊断和预后评估。胆管癌患者血清中CA19-9、CEA等肿瘤标志物水平往往升高，与肿瘤负荷和预后密切相关。通过血清肿瘤标志物检测，可以辅助胆管癌的诊断和预后评估。

三、FGFR异常激活胆管癌的临床治疗 1. 靶向治疗：针对FGFR异常激活的胆管癌，可选择FGFR抑制剂如BGJ398、Infigratinib等进行靶向治疗，抑制肿瘤细胞增殖，延长生存期。FGFR抑制剂通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究显示，FGFR抑制剂对于FGFR异常激活的胆管癌患者具有良好的疗效和安全性，可以显著延长患者的生存期。

免疫治疗：FGFR异常激活胆管癌患者可能从免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗治疗中获益，通过激活机体免疫应答，杀伤肿瘤细胞。FGFR异常激活可以导致肿瘤微环境的免疫抑制，抑制机体的免疫应答。免疫检查点抑制剂通过解除免疫抑制，激活机体的免疫应答，从而杀伤肿瘤细胞。临床研究显示，FGFR异常激活胆管癌患者可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益，但疗效与肿瘤微环境的免疫状态密切相关。

综合治疗：对于FGFR异常激活胆管癌患者，可采用手术切除、放化疗、靶向治疗和免疫治疗等综合治疗手段，提高治疗效果，改善预后。胆管癌的治疗需要综合考虑患者的肿瘤负荷、分子分型、免疫状态等因素，制定个体化的综合治疗方案。手术切除是胆管癌的首选治疗手段

朱慧娴

江南大学附属医院