联合治疗策略：针对FGFR2基因融合的胆管癌新疗法

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后较差，患者五年生存率低。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR2基因融合在胆管癌中的发现为该疾病的治疗提供了新的靶点。本文将详细介绍FGFR2基因融合在胆管癌中的作用机制，以及针对FGFR2基因融合的胆管癌的联合治疗策略。

一、FGFR2基因融合在胆管癌中的作用机制

FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR2基因融合是指FGFR2基因与另一个基因发生融合，导致FGFR2蛋白结构和功能的改变。研究表明，FGFR2基因融合在胆管癌中的发生率约为10%-20%，与肿瘤的进展和预后差密切相关。

FGFR2基因融合导致FGFR2蛋白异常激活，持续激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。此外，FGFR2基因融合还与肿瘤微环境的改变有关，如血管生成、免疫逃逸等，进一步促进肿瘤的发展。

二、FGFR靶向治疗在胆管癌中的应用

针对FGFR2基因融合的胆管癌，FGFR靶向治疗是一种有效的治疗手段。FGFR靶向治疗通过抑制异常激活的FGFR2蛋白，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，改善患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

目前，已有多种FGFR靶向治疗药物在胆管癌中取得了较好的疗效，如厄洛替尼、吉非替尼等。这些药物通过竞争性结合FGFR2蛋白的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断信号传导。多项临床研究表明，FGFR靶向治疗可显著提高FGFR2基因融合阳性胆管癌患者的PFS和OS。

三、联合治疗策略的研究进展

尽管FGFR靶向治疗在胆管癌中取得了一定的疗效，但仍有部分患者对治疗产生耐药，限制了其应用前景。因此，研究者们积极探索联合治疗策略，以提高FGFR2基因融合胆管癌的治疗效果。

FGFR靶向治疗联合化疗：化疗是胆管癌常用的治疗手段，通过杀伤肿瘤细胞达到治疗目的。研究发现，FGFR靶向治疗联合化疗可增强化疗药物的敏感性，提高治疗效果。此外，FGFR靶向治疗还可逆转化疗耐药，为化疗提供新的治疗机会。

FGFR靶向治疗联合免疫治疗：免疫治疗通过激活机体免疫系统，杀伤肿瘤细胞。研究发现，FGFR2基因融合可抑制肿瘤微环境中的免疫反应，而FGFR靶向治疗可逆转免疫抑制，增强免疫治疗的疗效。目前，已有多项临床研究正在探索FGFR靶向治疗联合免疫治疗在胆管癌中的疗效。

FGFR靶向治疗联合其他靶向治疗：针对胆管癌中其他异常激活的信号通路，如EGFR、HER2等，联合应用FGFR靶向治疗和其他靶向治疗，可进一步提高治疗效果。多项临床研究正在进行中，以评估不同联合治疗方案的疗效和安全性。

总之，FGFR2基因融合在胆管癌中的发生率为10%-20%，与肿瘤进展和预后差密切相关。FGFR靶向治疗通过抑制异常激活的FGFR2蛋白，阻断下游信号通路，改善患者PFS和OS。联合治疗策略的研究旨在进一步提高FGFR2基因融合胆管癌的治疗效果，为患者提供更多的治疗选择。随着研究的深入，有望为胆管癌患者带来更好的治疗效果和生存获益。

王祥宇

复旦大学附属华山医院