KRAS基因异常激活与胰腺癌治疗策略进展

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内居高不下。其中，KRAS基因的异常激活在胰腺癌的发生发展中扮演了至关重要的角色。KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的遗传变异之一，约90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。这种突变导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。

KRAS基因编码的是一种小G蛋白，其正常功能是参与细胞信号传导，调节细胞生长和分化。然而，KRAS基因突变导致其持续激活，失去正常的调节功能，从而促进肿瘤的发生发展。这种持续激活的KRAS蛋白通过激活下游的多个信号通路，如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT和JNK等，进一步促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和血管生成。

针对KRAS突变的胰腺癌，现有的治疗策略主要包括以下几个方面：

下游信号通路抑制：通过抑制KRAS下游的信号通路，可以阻断KRAS突变引起的肿瘤细胞增殖和存活。然而，由于KRAS蛋白本身缺乏有效的药物结合位点，直接抑制KRAS蛋白的活性一直是一个巨大的挑战。

共价抑制剂：近年来，研究者们发现了KRAS突变蛋白的“开关口袋”，并开发出共价抑制剂，能够特异性地结合并抑制突变KRAS蛋白的活性。这些共价抑制剂为KRAS突变胰腺癌的治疗提供了新的希望。

新型药物：除了共价抑制剂外，研究者们还在探索其他新型药物，如KRAS降解剂、KRAS G12C抑制剂等，以期为KRAS突变胰腺癌患者提供更多的治疗选择。

生物标志物探索：通过寻找与KRAS突变相关的生物标志物，可以更准确地筛选出适合接受KRAS靶向治疗的患者，从而提高治疗的有效率和针对性。

免疫治疗联合应用：KRAS突变胰腺癌患者往往对免疫治疗不敏感。通过探索KRAS靶向治疗与免疫治疗的联合应用，可能提高免疫治疗的疗效，为KRAS突变胰腺癌患者带来新的治疗希望。

基因编辑技术：基因编辑技术如CRISPR-Cas9为KRAS突变胰腺癌的治疗提供了全新的思路。通过基因编辑技术，可以直接修复突变的KRAS基因，从而阻断肿瘤的发生发展。

总之，KRAS基因异常激活在胰腺癌的发生发展中起着关键作用。针对KRAS突变的新治疗策略正在不断涌现，有望改善胰腺癌的治疗效果，为患者带来新的希望。随着研究的深入，未来我们有望开发出更多针对KRAS突变的有效治疗手段，造福广大胰腺癌患者。

仲爱芹

天津中医药大学第一附属医院南院区