肺腺癌中KRAS突变：影响预后的分子标志物

肺腺癌作为肺部恶性肿瘤中最常见的类型之一，其发病率和死亡率均居高不下，对人类健康构成了重大威胁。根据全球肿瘤统计数据，肺腺癌约占所有肺癌的40%，并且近年来发病率呈上升趋势。随着科学研究的深入，肺腺癌的分子分型和个体化治疗越来越受到重视，其中KRAS基因突变作为肺腺癌中常见的驱动基因突变之一，对其预后和治疗响应具有重要影响。

KRAS基因及其在肺腺癌中的作用

KRAS基因是RAS家族中的一员，该家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个成员。它们编码的GTP结合蛋白在细胞信号传导过程中起到关键作用，特别是与细胞增殖、分化和存活密切相关。KRAS基因通过将信号从细胞表面受体传递到细胞内部，影响细胞周期调控、基因转录和蛋白质合成等过程。正常情况下，KRAS蛋白在细胞内以GTP结合状态（活性状态）和GDP结合状态（非活性状态）之间转换，调节细胞内的信号传递。然而，当KRAS基因发生突变时，这种动态平衡被破坏，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的信号通路，如MAPK/ERK和PI3K/AKT等，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因突变在肺腺癌中的发生率及特点

KRAS基因突变在肺腺癌中的发生率约为25-30%，远高于其他RAS家族成员。特别是在吸烟人群中，KRAS突变的发生率更高。研究表明，KRAS突变与肺腺癌的发生、发展和预后密切相关。KRAS突变肺腺癌患者往往表现为侵袭性更强、淋巴结转移及远处转移更常见，导致预后较差。此外，KRAS突变肺腺癌患者的复发风险也更高。值得注意的是，KRAS突变与EGFR突变互斥，即同一肺腺癌患者中很少同时出现KRAS和EGFR突变，这为肺腺癌的分子分型和个体化治疗提供了重要依据。

KRAS基因突变对肺腺癌预后的影响

多项研究表明，KRAS突变肺腺癌患者的总体生存时间明显短于EGFR突变患者。KRAS突变肺腺癌患者往往预后较差，这可能与其肿瘤的侵袭性更强、转移更常见有关。此外，KRAS突变肺腺癌患者的复发风险也更高，这可能与其肿瘤细胞的增殖和存活能力更强有关。因此，KRAS基因突变被认为是肺腺癌中重要的预后不良标志物之一。

KRAS基因突变导致的耐药性

KRAS基因突变不仅影响肺腺癌的预后，还会导致肺腺癌对多种治疗药物产生耐药性。KRAS蛋白持续激活会激活下游的MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路，导致对EGFR酪氨酸激酶抑制剂、MEK抑制剂等多种药物的耐药。此外，KRAS突变肺腺癌患者对化疗和放疗的响应也较差，这进一步限制了其治疗手段。因此，KRAS突变肺腺癌的治疗相对困难，预后不佳。

针对KRAS突变肺腺癌的新药研发进展

近年来，针对KRAS突变肺腺癌的新药研发取得了一些进展，为患者带来了新的治疗希望。研究者们开发了一些直接靶向KRAS蛋白的药物，如AMG 510和MRTX849等，通过抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。一些临床试验已经初步证实了这些药物的疗效。此外，针对KRAS突变肺腺癌的联合治疗方案也在不断探索中，如将KRAS抑制剂与其他靶向药物或免疫治疗药物联用，以提高治疗效果。这些新药和联合治疗方案为KRAS突变肺腺癌患者提供了新的治疗选择，有望改善其预后。

结语

总之，KRAS基因突变是肺腺癌中重要的驱动基因突变之一，对其预后和治疗响应具有重要影响。KRAS突变肺腺癌患者往往预后较差，治疗手段有限。但随着新药研发的不断进展，针对KRAS突变肺腺癌的个体化治疗方案有望得到进一步优化，为患者带来更好的治疗效果和生存获益。未来仍需开展更多针对KRAS突变肺腺癌的基础和临床研究，以进一步阐明其分子机制，指导临床治疗。同时，加强肺腺癌高危人群的筛查和早期诊断，提高肺腺癌患者的生存率和生活质量，也是当前和未来研究的重要方向。

李梦含

河北中石油中心医院