RET融合基因异常激活：肺癌新靶点的发现与治疗

肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其分子分型的研究与精准治疗一直是医学研究的重点。近年来，RET融合基因异常激活在肺癌中的发现，为此类患者的治疗提供了新的靶点和希望。本文将详细阐述RET融合基因异常激活的机制、临床意义以及针对性治疗策略。

RET融合基因异常激活的机制

RET基因是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其在正常细胞中参与细胞生长、分化和存活的调控。在正常生理状态下，RET基因通过与特定的配体结合而被激活，从而发挥其生物学功能。然而，在某些肺癌患者中，RET基因通过染色体重排形成融合基因，导致RET蛋白异常激活。

具体来说，染色体重排可以导致RET基因与其他基因如KIF5B、CCDC6等融合，形成新的融合基因。这种融合基因编码的蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，即使在没有配体的情况下也能激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。这些信号通路的持续激活促进了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，从而促进了肺癌的发生和发展。

RET融合基因在肺癌中的意义

RET融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为1-2%，尤其在某些特定的组织学亚型，如肺腺癌中更为常见。研究表明，RET融合阳性的肺癌患者往往具有独特的临床特征：

年轻：RET融合阳性肺癌患者中，年轻人的比例较高，这可能与年轻人群中染色体重排的发生率较高有关。

不吸烟或轻吸烟史：与吸烟相关的肺癌患者相比，RET融合阳性肺癌患者中不吸烟或轻吸烟者的比例更高，这可能与吸烟引起的基因突变和染色体重排的机制不同有关。

较好的预后：RET融合阳性肺癌患者的生存期和预后往往优于其他类型的肺癌患者，这可能与RET融合基因的生物学特性和对靶向治疗的敏感性有关。

因此，识别RET融合基因阳性的患者对于个体化治疗和预后评估具有重要意义。通过分子检测，如荧光原位杂交（FISH）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和下一代测序（NGS）等方法，可以准确识别RET融合基因阳性的患者。

RET融合抑制剂的研发与应用

针对RET融合蛋白的异常活性，科学家们研发了特异性的RET融合抑制剂。这些抑制剂通过与RET融合蛋白的活性位点结合，阻断其下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

目前，已有多个RET融合抑制剂在临床试验中显示出良好的疗效和安全性，如selpercatinib（LOXO-292）、pralsetinib（BLU-667）和mirdametinib等。这些抑制剂在RET融合阳性肺癌患者中显示出较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），显著提高了患者的生活质量和生存期。

此外，RET融合抑制剂还显示出良好的安全性和耐受性，常见的副作用包括高血压、皮疹、腹泻和肝功能异常等，大多数为轻度，可通过对症治疗和剂量调整进行管理。

治疗策略与展望

RET融合抑制剂的问世为RET融合阳性肺癌患者带来了新的治疗选择。与传统的化疗相比，RET融合抑制剂具有更高的选择性和较小的副作用，显著改善了患者的治疗体验。

在靶向治疗的基础上，未来可能会开发出更多针对性的治疗药物，如免疫疗法、靶向疗法等，为RET融合阳性肺癌患者提供更多元化的治疗策略。例如，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抗体在部分肺癌患者中显示出良好的疗效，未来可探索RET融合抑制剂与ICIs的联合治疗，以进一步提高疗效。

此外，随着对RET融合基因异常激活机制的深入理解，未来可能会开发出更多针对性的治疗药物，如针对RET融合蛋白不同突变位点的抑制剂、针对下游信号通路的抑制剂等，为RET融合阳性肺癌患者提供更精准的治疗。

总之，RET融合基因异常激活是肺癌中重要的分子分型之一，其发现和针对性治疗策略的研发为RET融合阳性肺癌患者带来了新的治疗希望。随着科学研究的不断深入，相信未来会有更多高效、低毒的治疗药物问世，为肺癌患者带来更光明的治疗前景。

林雯

汕头大学医学院附属肿瘤医院饶平路院区