免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用：提高五年生存率的关键

近年来，肺癌以其高发病率和死亡率成为了全球健康的重大威胁。在众多肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的比例，其治疗手段的创新与突破对于改善患者预后具有重要意义。本文将详细探讨免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用，以及其如何成为提高五年生存率的关键。

非小细胞肺癌的治疗现状

非小细胞肺癌的传统治疗手段主要包括以铂类为基础的化疗。然而，这种全身治疗方案的疗效有限，患者中位生存时间仅为8至10个月。随着对肺癌分子机制的深入理解，针对特定驱动基因阳性的患者，小分子靶向药物成为一线治疗方案，显著提高了这部分患者的生存期。然而，对于驱动基因阴性的患者，免疫检查点抑制剂的治疗显示出了巨大的潜力，成为晚期非小细胞肺癌的标准治疗手段之一。

免疫检查点抑制剂的作用机制

免疫检查点抑制剂主要通过阻断肿瘤细胞逃避免疫系统监控的机制，恢复和增强机体对肿瘤的免疫反应。在非小细胞肺癌中，程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）是免疫检查点抑制剂的主要靶点。研究表明，PD-L1高表达的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗后，五年生存率可高达32%，显著优于传统化疗。

免疫检查点抑制剂的分类

免疫检查点抑制剂主要分为PD-1/PD-L1抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。CTLA-4抑制剂则通过阻断CTLA-4与其配体B7的结合，增强T细胞的激活和增殖，提高机体的抗肿瘤免疫反应。

免疫治疗的疗效预测指标

为了精准选择能够从免疫治疗中获益的患者，临床上已经开发了一系列疗效预测指标。PD-L1表达水平是最为常用的预测指标之一，通过免疫组化染色检测肿瘤细胞或肿瘤浸润性免疫细胞表面的PD-L1表达水平，预测免疫治疗的疗效。此外，肿瘤突变负荷（TMB）也是预测免疫治疗疗效的重要指标，高TMB的患者往往对免疫治疗有更好的反应。未来，随着生物标志物研究的深入，更多精准的疗效预测指标有望被开发出来，实现免疫治疗的个体化应用。

免疫治疗的联合应用

除了单一免疫检查点抑制剂的应用外，免疫治疗与其他治疗手段的联合使用也为非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。免疫联合化疗在驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者中显示出显著疗效，总体有效率达60~70%。此外，免疫治疗与抗血管生成药物的联合应用也在晚期非小细胞肺癌治疗中显示出一定的优势，可能为患者提供更多的治疗选择。免疫治疗与放疗的联合应用也在探索中，放疗可以增加肿瘤抗原的释放，增强免疫治疗的效果。

免疫治疗的不良反应管理

免疫治疗虽然疗效显著，但也可能出现免疫相关不良反应（irAEs），包括皮肤、消化道、肝脏、内分泌等多器官受累。对于irAEs的管理，关键是早期识别和及时处理。一旦出现irAEs的症状，应及时进行免疫抑制治疗，并根据症状的严重程度调整免疫治疗的剂量和疗程。对于重度irAEs，可能需要永久停用免疫治疗。未来，随着对irAEs机制的深入理解，更多针对性的管理策略有望被开发出来，减少免疫治疗的不良反应。

免疫治疗的未来展望

免疫治疗已经成为非小细胞肺癌治疗领域的一个重要突破，尤其在提高五年生存率方面显示出巨大潜力。未来，免疫治疗有望在以下几个方面取得新的进展：

新靶点的开发：除了PD-1/PD-L1和CTLA-4外，肿瘤坏死因子受体超家族成员（如OX40、4-1BB等）也是潜在的免疫治疗靶点，有望为患者提供更多的治疗选择。

免疫微环境的调控：通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞组成和功能，增强免疫治疗的效果。例如，通过靶向髓系来源抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制性细胞，解除肿瘤微环境的免疫抑制。

免疫治疗的联合策略：免疫治疗与其他治疗手段（如化疗、靶向治疗、放疗等）的联合应用，有望进一步提高疗效，为患者

薛美平

山西省中医药研究院