胆管癌治疗的新纪元：FGFR突变的靶向治疗

胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后较差，5年生存率不足10%。胆管癌之所以难以治疗，与其复杂的分子机制和肿瘤异质性密切相关。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的研究逐渐深入，为胆管癌的靶向治疗提供了新的策略。

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，包括FGFR1-4四个亚型。FGFR与配体结合后，可激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进细胞增殖、存活和迁移。FGFR突变在多种实体瘤中均有报道，但在胆管癌中尤为常见，发生率约为10%-20%。FGFR突变可导致FGFR信号通路的异常激活，促进胆管癌细胞的恶性表型。

FGFR突变的胆管癌患者具有独特的临床特征。研究发现，FGFR突变的胆管癌患者多为女性、不吸烟者，且肿瘤多位于远端胆管。此外，FGFR突变的胆管癌患者对化疗反应较差，预后更差。因此，FGFR突变可作为胆管癌的独立预后因素，有助于指导个体化治疗。

FGFR突变的检测对于胆管癌患者的诊疗至关重要。目前，FGFR突变的检测方法主要有DNA测序、RNA测序和免疫组化等。其中，DNA测序是检测FGFR突变的金标准，但成本较高、操作复杂。RNA测序可同时检测FGFR突变和基因表达水平，有助于筛选靶向治疗的潜在获益人群。免疫组化是一种简便、快速、经济的检测方法，但敏感性和特异性相对较低。综合应用多种检测手段，有助于提高FGFR突变的检出率。

FGFR抑制剂是针对FGFR突变的胆管癌患者开发的一类小分子靶向药物。目前，已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等。这些FGFR抑制剂可有效抑制FGFR信号通路的激活，抑制胆管癌细胞的增殖和存活，从而发挥抗肿瘤作用。临床研究显示，FGFR抑制剂治疗FGFR突变的胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存时间可达6-8个月，疗效显著优于传统化疗。

FGFR抑制剂的不良反应主要与FGFR在正常组织中的表达有关。常见的不良反应包括高磷血症、口腔溃疡、脱发、皮疹等，多数为轻中度，可通过对症治疗和剂量调整进行管理。此外，部分患者还可能出现FGFR抑制剂的耐药，可能与FGFR基因的二次突变、旁路激活等因素有关。针对FGFR抑制剂耐药的机制研究和新药开发，是未来胆管癌靶向治疗的重要方向。

总之，FGFR突变的发现为胆管癌的靶向治疗提供了新的契机。FGFR抑制剂的临床研究进展迅速，有望改变FGFR突变胆管癌患者的治疗格局。未来，我们应进一步探索FGFR突变的分子机制，优化FGFR抑制剂的临床应用，为胆管癌患者带来更多的治疗选择。

雷雨

陕西省人民医院