FGFR信号通路异常激活的胆管癌治疗新方向

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。近年来，随着对胆管癌分子机制研究的不断深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。本文将重点介绍FGFR信号通路异常激活的分子机制、对胆管癌的影响以及靶向治疗策略。

FGFR信号通路的分子机制 FGFR信号通路是细胞信号传导的重要途径之一，参与调节细胞增殖、分化、存活和迁移等过程。FGFR家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体组成，它们通过与配体结合后发生二聚化激活下游信号通路。FGFR信号通路的异常激活主要包括以下三种形式：

（1）基因突变：FGFR基因发生突变，导致受体持续激活，进而激活下游信号通路。常见的FGFR突变包括点突变、插入/缺失突变和基因融合等。

（2）基因扩增：FGFR基因发生扩增，导致受体蛋白表达量增加，进而激活下游信号通路。

（3）配体过表达：FGFR配体（如FGF家族蛋白）过表达，与受体结合后持续激活信号通路。

FGFR信号通路异常激活对胆管癌的影响 FGFR信号通路异常激活可促进胆管癌的发生、发展和转移。具体表现在以下几个方面：

（1）促进肿瘤细胞增殖：FGFR信号通路异常激活可激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK信号通路和PI3K-AKT信号通路，进而促进胆管癌细胞的增殖和存活。

（2）促进肿瘤侵袭和转移：FGFR信号通路异常激活可激活下游的RhoA-ROCK信号通路，进而促进胆管癌细胞的侵袭和转移。

（3）诱导肿瘤微环境改变：FGFR信号通路异常激活可诱导肿瘤微环境中的血管生成、炎症反应和免疫逃逸等改变，为胆管癌的发生发展提供有利条件。

FGFR靶向治疗策略 针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌，目前已有多种靶向治疗策略，主要包括：

（1）FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制FGFR激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。目前已有多种FGFR抑制剂如Pemigatinib、Infigratinib等进入临床研究阶段。

（2）单克隆抗体：通过特异性结合FGFR受体，阻断配体与受体结合，进而抑制FGFR信号通路。如Bemarituzumab是一种针对FGFR2b的单克隆抗体，目前已在胆管癌治疗中取得一定疗效。

（3）基因治疗：通过敲除FGFR基因或靶向敲除FGFR信号通路关键蛋白，抑制FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖、存活和侵袭。目前已有多种基因治疗策略如CRISPR-Cas9、siRNA等在胆管癌治疗中取得一定进展。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。针对FGFR信号通路的靶向治疗策略为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，未来有望开发出更多有效的FGFR靶向治疗药物，为胆管癌患者带来新的希望。

陈港

中山大学肿瘤防治中心越秀院区