结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。在结直肠癌的众多分子机制中，KRAS基因突变是重要的生物学标志之一。本文将从KRAS基因突变的基本特性出发，探讨其在结直肠癌发生发展中的作用，并展望KRAS突变结直肠癌的个体化治疗前景。

一、KRAS基因突变的基础知识 KRAS基因属于RAS基因家族，是细胞内重要的信号转导分子。KRAS基因编码的KRAS蛋白，通过激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，调控细胞的生长、增殖和分化。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61位密码子上，其中G12突变最为常见。KRAS突变导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、KRAS基因突变在结直肠癌中的作用 1. 促进结直肠癌的发生发展 KRAS基因突变激活下游信号通路，导致肿瘤细胞的增殖和存活能力增强，促进结直肠癌的发生发展。研究表明，KRAS突变结直肠癌患者的预后较差，生存期明显缩短。

影响结直肠癌的治疗方案选择 KRAS基因突变是结直肠癌EGFR单抗治疗的重要预测标志物。KRAS突变患者对EGFR单抗治疗无反应，而野生型患者则可能从EGFR单抗治疗中获益。因此，KRAS基因突变检测对于指导结直肠癌患者的治疗方案选择具有重要意义。

三、KRAS突变结直肠癌的个体化治疗 1. 针对KRAS突变的靶向治疗 近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。Sotorasib和Adagrasib是两款针对KRAS突变的口服小分子抑制剂，通过直接抑制KRAS蛋白的活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，Sotorasib和Adagrasib单药治疗KRAS突变晚期结直肠癌患者，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。此外，KRAS抑制剂联合其他靶向药物和免疫治疗，有望进一步提高KRAS突变结直肠癌患者的疗效。

针对KRAS下游信号通路的靶向治疗 针对KRAS下游信号通路的靶向治疗也是KRAS突变结直肠癌个体化治疗的重要策略。MEK抑制剂Trametinib和Selumetinib通过抑制MEK蛋白的活性，阻断KRAS下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，MEK抑制剂单药或联合其他靶向药物和免疫治疗，可显著改善KRAS突变结直肠癌患者的疗效。

针对肿瘤微环境的免疫治疗 KRAS突变结直肠癌患者的肿瘤微环境具有免疫抑制的特性，导致免疫治疗疗效不佳。近年来，针对肿瘤微环境的免疫治疗取得了重要进展。PD-1/PD-L1抑制剂联合KRAS抑制剂和MEK抑制剂，可显著改善KRAS突变结直肠癌患者的疗效。此外，针对肿瘤微环境中的髓系细胞和调节性T细胞的免疫治疗，有望进一步提高KRAS突变结直肠癌患者的疗效。

总之，KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展中发挥着重要作用。针对KRAS突变的靶向治疗和免疫治疗，有望开启结直肠癌个体化治疗的新篇章。未来，随着对KRAS突变结直肠癌分子机制的深入研究，更多的个体化治疗策略将不断涌现，为结直肠癌患者带来新的希望。

石超

河南省肿瘤医院