FGFR信号通路异常与胆管癌生物学行为

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后极差，是消化系统中致死率较高的癌种之一。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常在胆管癌中的作用逐渐受到重视。本文旨在探讨FGFR信号通路异常与胆管癌的生物学行为之间的关系，并概述了针对FGFR信号通路异常的靶向治疗策略。

FGFR信号通路异常与胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因突变、基因扩增、配体过表达等多种机制均可导致FGFR信号通路异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。研究发现，FGFR信号通路异常与胆管癌患者的恶性程度、预后密切相关。

FGFR信号通路异常促进胆管癌恶性生物学行为

促进肿瘤细胞增殖和存活

FGFR信号通路异常激活后，可促进下游信号分子如Ras、Raf、MEK、ERK等的磷酸化激活，进而激活转录因子如AP-1和Elk-1，促进细胞周期相关基因的表达，导致肿瘤细胞的增殖。此外，FGFR信号通路异常激活还可激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，抑制凋亡相关基因的表达，促进肿瘤细胞的存活。

促进肿瘤细胞侵袭和转移

FGFR信号通路异常激活后，可促进肿瘤细胞外基质降解酶如MMPs的表达，破坏细胞外基质，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。此外，FGFR信号通路异常激活还可促进肿瘤细胞上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

促进肿瘤微血管生成

FGFR信号通路异常激活后，可促进血管生成因子如VEGF的表达，促进肿瘤微血管的生成，为肿瘤的生长和转移提供充足的血液供应。

FGFR信号通路异常胆管癌的靶向治疗

由于FGFR信号通路异常胆管癌患者对常规化疗、放疗等治疗效果较差，针对FGFR信号通路异常的靶向治疗策略为胆管癌的治疗提供了新的思路。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂

FGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路的异常激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，抑制肿瘤的生长和转移。目前已有多个FGFR酪氨酸激酶抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等，显示出较好的疗效和安全性。

单克隆抗体

针对FGFR信号通路异常激活的关键分子如FGFR配体的单克隆抗体，可通过阻断FGFR与其配体的结合，抑制FGFR信号通路的异常激活，抑制肿瘤的生长和转移。目前已有针对FGFR2的单克隆抗体如Bemarituzumab进入临床试验阶段。

基因治疗

针对FGFR信号通路异常激活的关键分子如FGFR基因突变的基因治疗策略，可通过抑制FGFR基因突变蛋白的表达或功能，抑制FGFR信号通路的异常激活，抑制肿瘤的生长和转移。目前已有针对FGFR2基因突变的基因治疗策略如CRISPR/Cas9基因编辑技术进入临床前研究阶段。

综上所述，FGFR信号通路异常在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR信号通路异常的靶向治疗策略为胆管癌的治疗提供了新的思路。随着分子生物学研究的深入，相信未来会有更多针对FGFR信号通路异常的靶向治疗药物问世，为胆管癌患者带来新的希望。

郑芳

江苏大学附属医院