FGFR突变胆管癌免疫治疗的现状与挑战

胆管癌(cholangiocarcinoma, CCA)是一种相对少见但侵袭性强的恶性肿瘤，其发病率和死亡率逐年上升。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中一种重要的分子标志，对诊断、预后和治疗具有重要意义。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的发展，FGFR突变胆管癌的治疗取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。

FGFR突变胆管癌的流行病学及分子机制 胆管癌发病率约占所有消化道肿瘤的3%，预后较差，5年生存率低于10%。FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，多见于肝内胆管癌。FGFR突变导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成，与胆管癌的发生发展密切相关。

FGFR抑制剂在胆管癌中的研究进展 FGFR抑制剂通过阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，在FGFR突变胆管癌中显示出较好的疗效。目前，已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段。在II期临床试验中，某FGFR抑制剂治疗FGFR突变胆管癌的客观缓解率(ORR)达到36%，中位无进展生存时间(PFS)为9.1个月，展现了良好的疗效和安全性。但FGFR抑制剂单药治疗的疗效仍有限，且易出现耐药。未来需进一步探索FGFR抑制剂与其他药物的联合治疗方案。

FGFR突变胆管癌免疫治疗的现状 胆管癌对化疗相对不敏感，客观缓解率不足10%。近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤中取得突破性进展，但在胆管癌中疗效仍有限。FGFR突变胆管癌微卫星稳定，肿瘤突变负荷(TMB)较低，PD-L1表达水平不高，可能是导致免疫治疗疗效不佳的原因。目前尚无免疫治疗药物获批用于胆管癌，多项免疫治疗临床研究正在进行中，总体疗效尚不明确。

FGFR突变胆管癌耐药机制及克服策略 FGFR抑制剂耐药是限制其疗效的主要瓶颈。耐药机制包括FGFR基因二次突变、旁路信号通路激活等。针对耐药机制，未来可采取以下策略：1) 针对耐药突变的下一代FGFR抑制剂；2) FGFR抑制剂与其他靶向药物的联合治疗；3) 针对旁路信号通路激活的靶向治疗；4) 免疫治疗联合靶向治疗。综合考虑靶向治疗和免疫治疗，制定个体化治疗方案，有望进一步提高FGFR突变胆管癌的疗效。

总结与展望 FGFR突变胆管癌的治疗仍面临诸多挑战。FGFR抑制剂为治疗带来新的希望，但单药疗效有限，且易出现耐药。免疫治疗在胆管癌中疗效尚不明确。未来需进一步探索FGFR抑制剂的联合治疗方案，明确免疫治疗的适用人群，克服耐药问题，为FGFR突变胆管癌患者带来更大获益。随着分子靶向治疗和免疫治疗研究的不断深入，相信胆管癌的治疗前景将更加光明。

金成华

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区