胰腺癌中KRAS-G12R突变的独特性及其治疗意义

在胰腺癌的研究和治疗领域中，KRAS基因突变的研究一直是一个热点。胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的类型，占所有胰腺癌病例的80%以上。根据美国国家癌症研究所的数据，胰腺癌的5年生存率仅为13%，使其成为最致命的恶性肿瘤之一。其中，KRAS基因突变在PDAC中的发生率极高，大约95%的PDAC患者都存在KRAS突变。这些突变包括KRAS-G12R、KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们是最常见的等位基因，对于医生评估患者的预后具有重要的指导意义。

近期，一项由威尔康奈尔医学院、纽约长老会医院、纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构联合进行的多中心研究揭示了KRAS基因突变与PDAC患者总生存期之间的关系。研究显示，与其他变体相比，KRAS基因的某些突变与PDAC患者总生存率的提高有关，部分原因是这些突变似乎导致肿瘤的侵袭性较低和生物活性较弱。这项发表在《癌细胞》杂志上的研究强调了KRAS-G12R突变的独特性，因为它似乎只发生在胰腺癌中，而不在其他与KRAS突变相关的癌症类型中，如肺癌。

研究团队对1360名在纪念斯隆凯特琳医院切除胰腺肿瘤的患者进行了去识别化数据处理。其中，29%的患者患有早期癌症，即癌症局限于胰腺；而71%的患者患有已经扩散的晚期肿瘤。通过对397例患者的肿瘤进行基因组测序，研究人员确定了与PDAC相关的基因突变。此外，空间转录组学和RNA测序技术也被用来评估肿瘤的基因表达和活性。

研究人员发现，KRAS-G12D突变在35%的研究患者中最为常见，与侵袭性癌症和最糟糕的结果相关。这种突变还与远处复发或切除肿瘤手术后出现的转移性疾病的发生率增加有关。而KRAS-G12V突变发生在大约30%的患者中，与更好的总生存期相关。KRAS-G12R突变存在于15%的患者中，也与较好的总生存期相关，并且与进行胰腺切除术的地区及其周围复发率增加有关。

基于这些发现，研究团队建议修订临床指南，推荐所有胰腺癌患者进行常规的分子检测。目前的美国国家综合癌症网络指南建议对晚期、局部晚期或转移性胰腺癌患者进行分子分析，但不建议对癌症局限于胰腺的早期患者进行分子分析。了解KRAS突变如何影响胰腺肿瘤的行为可能有助于指导治疗。例如，患有KRAS-G12D突变的肿瘤患者可能会从化疗中受益，而KRAS-G12R突变的患者可能会从放疗中受益，这是一种局部治疗，可以降低局部复发的可能性。

总之，这项研究强调了KRAS基因突变在胰腺癌治疗中的重要性，并指出了KRAS-G12R突变的独特性。随着对KRAS突变的深入了解，我们有望开发出更有效的治疗策略，以改善胰腺癌患者的预后。然而，需要更多的研究来评估这些策略的有效性，并为患者提供更个性化的治疗选择。

孙君重

中国人民解放军总医院第四医学中心