霍奇金淋巴瘤的遗传学基础：最新研究综述

霍奇金淋巴瘤（HL），作为一种较为罕见但具有明确病理特征的淋巴系统恶性肿瘤，其临床表现和治疗响应与非霍奇金淋巴瘤（NHL）有显著不同。随着分子遗传学研究的深入，我们对霍奇金淋巴瘤的遗传学基础有了更全面的认识，这对于疾病的精准诊断和个体化治疗具有重要意义。本文将综述霍奇金淋巴瘤的遗传学基础及其在疾病诊断和治疗中的应用。

1. 霍奇金淋巴瘤的病理特征

霍奇金淋巴瘤的病理特征之一是其独特的肿瘤微环境，其中含有大量的非肿瘤性细胞，如嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和纤维母细胞等。这些非肿瘤性细胞构成了所谓的“反应性背景”，它们与肿瘤细胞相互作用，共同影响疾病的进展和治疗响应。霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞主要分为经典型和结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）两大类，其中经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）占绝大多数。

2. 霍奇金淋巴瘤的遗传学基础

2.1 CHL的遗传学特征 经典型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞来源于生发中心B细胞，其遗传学特征主要表现为EB病毒（EBV）感染、基因突变和染色体异常。

EB病毒（EBV）感染：约40%-50%的CHL患者存在EBV感染，病毒蛋白（如LMP1）可促进B细胞的增殖和存活，与疾病的发生发展密切相关。EBV阳性CHL患者的预后通常较差。

基因突变：CHL中常见的基因突变包括JAK2、SOCS1、TNFAIP3、CARD11等。这些突变主要涉及JAK-STAT信号通路、NF-κB信号通路和T细胞受体信号通路，可导致细胞增殖、凋亡和免疫逃逸等生物学过程的异常。

染色体异常：CHL常见的染色体异常包括9p24.1的扩增、2p16.1的缺失等。这些异常可导致PD-L1、PD-L2等免疫抑制分子的高表达，与疾病的免疫逃逸和治疗抵抗有关。

2.2 NLPHL的遗传学特征 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起源于滤泡辅助T细胞（Tfh），其遗传学特征主要表现为T细胞受体（TCR）基因的克隆性重排和基因突变。

TCR基因克隆性重排：NLPHL患者中约80%存在TCR基因的克隆性重排，提示疾病的T细胞起源。TCR基因的异常重排可导致T细胞的异常激活和增殖，与疾病的发生发展密切相关。

基因突变：NLPHL中常见的基因突变包括XPO1、TNFR1A、TNFR2等，这些突变主要涉及TNF信号通路和核转运信号通路，可导致细胞凋亡和免疫逃逸等生物学过程的异常。

3. 遗传学特征在霍奇金淋巴瘤诊断中的应用

随着分子遗传学技术的发展，基于基因突变和染色体异常的精准诊断已成为可能。通过对霍奇金淋巴瘤患者进行基因突变和染色体异常的检测，有助于疾病的早期诊断和分型，指导个体化治疗。

此外，基于EBV感染状态的检测对于CHL患者的预后评估和治疗选择也具有重要意义。EBV阳性CHL患者可从EBV特异性T细胞治疗中获益，而EBV阴性CHL患者则更适合接受免疫检查点抑制剂治疗。

4. 遗传学特征在霍奇金淋巴瘤治疗中的应用

基于霍奇金淋巴瘤的遗传学特征，目前已有多种靶向治疗药物进入临床研究阶段，如针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂、针对JAK-STAT信号通路的小分子抑制剂等。这些药物可通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸和增殖信号，提高治疗的疗效和安全性。

总之，随着对霍奇金淋巴瘤遗传学基础研究的不断深入，我们有望在疾病的精准诊断和个体化治疗方面取得更多突破，为患者带来更多希望。未来的研究需要进一步阐明霍奇金淋巴瘤的遗传学机制，探索新的治疗靶点和药物，以改善患者的预后和生活质量。

韩水云

浙江省肿瘤医院