如何通过基因测序等手段，深入探究DE-DLBCL的耐药机制

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其治疗响应和预后个体差异显著，部分患者对常规化疗存在耐药性，导致治疗效果不佳。深入了解DLBCL的耐药机制，对改善治疗方案和提高治愈率具有重要意义。近年来，基因测序技术的发展为研究DLBCL的耐药机制提供了新的视角。

DE-DLBCL的分子分型

DLBCL具有高度异质性，根据基因表达特征可分为不同亚型，其中双打击（Double-Hit）DLBCL（DE-DLBCL）是最具有侵袭性的亚型之一。DE-DLBCL是指同时存在MYC和BCL2基因重排的DLBCL，预后较差，对常规化疗不敏感。通过基因测序技术，可以准确识别DE-DLBCL患者，为个体化治疗提供依据。

基因测序技术在DE-DLBCL耐药机制研究中的应用

基因测序技术能够全面分析DE-DLBCL患者的基因变异情况，有助于揭示其耐药机制。研究者通过全基因组测序、全外显子测序等方法，发现DE-DLBCL患者存在多个与耐药相关的基因变异，如TP53、CDKN2A、PTEN等抑癌基因突变，以及ABCB1、ABCG2等药物外排泵基因过表达。这些基因变异导致药物代谢和排泄障碍，影响化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，从而产生耐药性。

DE-DLBCL耐药机制的分子途径

除了基因变异外，DE-DLBCL的耐药性还与多种分子信号通路的异常激活有关。基因测序技术揭示了DE-DLBCL中NF-κB、JAK-STAT、PI3K-AKT等信号通路的异常激活，这些通路在肿瘤细胞增殖、凋亡抑制、药物耐受等方面发挥重要作用。针对这些信号通路的关键分子，如IKKβ、JAK2、AKT等，开发特异性抑制剂，有望克服DE-DLBCL的耐药性。

个体化治疗策略的探索

基于基因测序结果，研究者正在探索针对DE-DLBCL耐药机制的个体化治疗策略。例如，对于携带ABCB1基因过表达的患者，可以联合应用ABCB1抑制剂如维拉帕米，增强化疗药物的疗效；对于PI3K-AKT信号通路异常激活的患者，可以应用PI3K或AKT抑制剂。此外，免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂在DE-DLBCL中也显示出一定的疗效，未来有望与基因测序结果相结合，筛选优势人群。

总之，基因测序技术为深入探究DE-DLBCL的耐药机制提供了强有力的工具。通过分析DE-DLBCL患者的基因变异和分子信号通路异常，有助于揭示其耐药性产生的分子机制，并为个体化治疗策略的制定提供依据。随着基因测序技术的不断进步和应用，未来有望进一步提高DE-DLBCL的治疗效果，改善患者预后。

沈云峰

无锡市人民医院