FGFR异常激活下的胆管癌：病理学视角

胆管癌是一类发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但致死率极高，预后较差。近年来，随着分子靶向治疗的发展，胆管癌的分子亚型逐渐被重视，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变型的胆管癌。本文将从病理学角度，探讨FGFR异常激活下的胆管癌的特点、诊断和治疗。

FGFR基因突变与胆管癌

FGFR家族包含四种跨膜酪氨酸激酶受体（FGFR1-4），它们在调控细胞增殖、分化、迁移和存活等过程中起着重要作用。FGFR基因突变是胆管癌中常见的分子事件之一，发生率约为10-20%。FGFR基因突变导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。FGFR基因突变包括点突变、基因融合、基因扩增等多种类型，其中FGFR2基因融合是最常见的FGFR基因突变形式。

FGFR基因突变的胆管癌具有独特的临床病理特征。相较于野生型FGFR胆管癌，FGFR突变型胆管癌多见于肝内胆管癌，且多为中-低分化。此外，FGFR突变型胆管癌往往伴有较高的肿瘤负荷和淋巴结转移率，预后相对较差。

FGFR突变胆管癌的诊断

FGFR突变胆管癌的诊断依赖于基因检测和影像学检查。基因检测是诊断FGFR突变胆管癌的金标准，常用的检测方法包括PCR、FISH、NGS等。在进行基因检测时，需要对肿瘤组织样本进行充分评估，以确保检测结果的准确性。影像学检查对于评估肿瘤的分期、指导手术切除和监测疗效等方面具有重要价值。常用的影像学检查方法包括超声、CT、MRI等，可对胆管癌的原发灶、转移灶和胆道梗阻情况进行综合评估。

FGFR突变胆管癌的治疗进展

近年来，FGFR突变胆管癌的治疗取得了显著进展，主要包括靶向治疗、免疫治疗和综合治疗。

靶向治疗：针对FGFR基因突变的靶向治疗是FGFR突变胆管癌治疗的重要突破。目前，已有多种FGFR抑制剂在临床试验中显示出较好的疗效和安全性，如BGJ398、Erdafitinib等。FGFR抑制剂通过特异性阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，从而发挥抗肿瘤作用。此外，针对FGFR基因融合的靶向治疗也在积极探索中，如针对FGFR2基因融合的靶向治疗药物Pemigatinib。

免疫治疗：胆管癌微环境中存在大量的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），导致肿瘤免疫逃逸。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在胆管癌治疗中显示出一定的疗效，特别是在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的胆管癌患者中。然而，FGFR突变胆管癌的免疫微环境特征尚不明确，未来需要进一步研究FGFR突变对胆管癌免疫微环境的影响，以指导免疫治疗的个体化应用。

综合治疗：对于FGFR突变胆管癌，综合治疗是提高疗效的关键。综合治疗包括手术切除、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于可切除的FGFR突变胆管癌，手术切除是首选治疗方案，术后可辅以化疗、放疗等辅助治疗。对于不可切除或晚期FGFR突变胆管癌，可采用靶向治疗联合化疗、免疫治疗等综合治疗方案，以提高疗效和延长生存期。

总之，FGFR基因突变是胆管癌中重要的分子亚型之一，其异常激活对胆管癌的发生发展具有重要作用。随着分子靶向治疗和免疫治疗的不断进展，FGFR突变胆管癌的诊治策略也在不断优化。未来，需要进一步深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，探索个体化治疗新策略，以改善FGFR突变胆管癌患者的预后。

孙重期

江苏省人民医院