胰腺癌治疗新进展：KRAS突变的生物标志物与靶向药物

胰腺癌是一种发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，其预后差、治疗效果有限，严重威胁人类健康。近年来，随着分子生物学技术的发展，KRAS基因突变在胰腺癌中的重要作用逐渐得到认识。本文将围绕KRAS突变在胰腺癌中的生物学作用、生物标志物研究进展以及靶向药物开发等方面进行综述，以期为胰腺癌的精准治疗提供新的策略。

KRAS基因突变与胰腺癌

KRAS基因是一种原癌基因，编码的KRAS蛋白是RAS家族成员之一。KRAS蛋白参与细胞信号传导，调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和侵袭，是多种恶性肿瘤的驱动因素。在胰腺癌中，约90%的患者存在KRAS基因突变，使其成为胰腺癌发生发展的关键分子事件。

KRAS突变的生物标志物研究进展

KRAS突变不仅在胰腺癌的发生发展中起关键作用，还可作为预测患者预后和疗效的重要生物标志物。KRAS突变状态与胰腺癌患者的临床病理特征密切相关，如肿瘤分期、淋巴结转移等。此外，KRAS突变状态对胰腺癌患者的化疗敏感性和预后有显著影响。因此，检测KRAS突变状态对胰腺癌患者的个体化治疗具有重要指导价值。

近年来，多项研究探索了KRAS突变相关的其他生物标志物，如肿瘤微环境、代谢物、外泌体等，以期为胰腺癌的早期诊断、疗效监测和预后评估提供更多信息。随着液体活检技术的发展，通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的KRAS突变有望实现胰腺癌的无创诊断和动态监测。

KRAS靶向药物研发进展

尽管KRAS突变在胰腺癌中的作用日益明确，但由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS的直接靶向药物研发一直面临挑战。近年来，研究人员尝试通过多种策略开发KRAS靶向药物，如：

（1）开发KRAS下游信号通路抑制剂：通过抑制KRAS下游信号通路的激活，间接阻断KRAS突变的生物学效应。如MEK抑制剂曲美替尼和司美替尼等。

（2）开发KRAS G12C突变特异性抑制剂：约13%的胰腺癌患者存在KRAS G12C突变，可被特异性抑制剂Adagrasib和MRTX849等靶向抑制。

（3）开发KRAS降解剂：通过诱导KRAS蛋白降解，降低KRAS突变蛋白水平。如蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术可特异性降解KRAS突变蛋白。

未来研究方向

针对KRAS突变的胰腺癌治疗，未来研究方向主要包括：

（1）开发新型KRAS靶向药物：针对KRAS突变的不同亚型，开发特异性强、疗效好的靶向药物。

（2）探索KRAS突变相关生物标志物：发现更多与KRAS突变相关的生物标志物，为胰腺癌的早期诊断、疗效监测和预后评估提供更多信息。

（3）结合免疫治疗：KRAS突变可能与肿瘤免疫逃逸有关，探索KRAS靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合治疗，有望提高胰腺癌的疗效。

（4）应用基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，针对KRAS基因突变进行修复，为胰腺癌的治疗提供新思路。

总之，KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中起关键作用，针对KRAS突变的生物标志物研究和靶向药物开发，有望突破胰腺癌治疗瓶颈，为患者带来新的希望。未来仍需多学科合作，深入开展KRAS突变相关研究，以实现胰腺癌的精准治疗。

胡洪林

四川省人民医院