肿瘤免疫疗法的挑战：识别与管理免疫相关不良反应

在癌症治疗领域，肿瘤免疫疗法以其革命性的进步为患者带来了新的希望。这种治疗通过激活人体自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，与传统的治疗手段如手术、化疗和放疗有着本质的区别。然而，肿瘤免疫治疗并非没有副作用，其引发的不良反应（immunotherapy-related adverse events，简称irAEs）在一定程度上影响着患者的治疗体验与预后。本文旨在全面解析这些不良反应，并探讨其应对策略，以期帮助临床医生优化治疗方案、提高患者生活质量。

肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、过继性细胞疗法（如CAR-T细胞疗法）和肿瘤疫苗等。以免疫检查点抑制剂为例，它们通过阻断免疫检查点蛋白，如程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，使T细胞能够重新识别并攻击肿瘤细胞。然而，这种免疫激活是全身性的，在攻击肿瘤细胞的同时，也可能导致免疫系统对自身组织和器官产生攻击，引发irAEs。

常见不良反应的类型与表现

皮肤不良反应

：皮肤是最常受累的器官之一，发生率约为30%-40%。常见的表现包括皮疹、瘙痒，多在开始治疗后的数周到数月内出现。轻度皮疹一般不影响日常生活，可通过局部使用糖皮质激素药膏缓解；但严重的皮疹，如剥脱性皮炎，可能导致皮肤屏障功能受损，增加感染风险，需要暂停免疫治疗并给予系统的糖皮质激素治疗。

胃肠道不良反应

：胃肠道不良反应的发生率约为20%-30%，主要症状为腹泻和结肠炎。腹泻程度轻重不一，轻者每天排便次数增加2-3次，重者可出现水样便，每天排便10次以上，并伴有腹痛、恶心、呕吐等症状。结肠炎可导致肠道黏膜炎症、溃疡，严重时可出现便血、中毒性巨结肠等危及生命的并发症。一旦出现3级及以上的腹泻或结肠炎，需立即停用免疫治疗，并给予大剂量糖皮质激素治疗，必要时使用英夫利昔单抗等生物制剂。

肝脏不良反应

：肝脏不良反应表现为肝功能异常，主要指标如谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高。发生率约为10%-20%，多数患者为轻度肝功能异常，无明显临床症状，仅在定期复查肝功能时发现。但少数患者可发展为严重的肝炎，出现乏力、食欲减退、黄疸等症状。对于肝功能异常的患者，需根据肝功能损伤程度调整免疫治疗方案，必要时给予保肝药物治疗。若出现严重肝功能损伤，如ALT或AST超过正常上限5倍，或胆红素超过正常上限3倍，应立即停用免疫治疗，并积极进行保肝、退黄等治疗。

肺部不良反应

：免疫相关性肺炎是较为严重的不良反应之一，发生率约为5%-10%。症状包括咳嗽、气短、呼吸困难等，可在治疗后的任何时间出现，部分患者起病隐匿，进展迅速。胸部影像学检查可见肺部浸润影、磨玻璃样改变等。一旦怀疑免疫相关性肺炎，需立即进行评估，根据病情严重程度给予糖皮质激素等治疗。对于严重的肺炎，可能需要机械通气等生命支持治疗，同时永久停用免疫治疗。

内分泌系统不良反应

：内分泌系统也常受到影响，常见的有甲状腺功能异常和垂体炎。甲状腺功能异常包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，发生率约为10%-20%。甲状腺功能减退表现为乏力、畏寒、嗜睡、体重增加等；甲状腺功能亢进则表现为心慌、多汗、手抖、消瘦等。垂体炎相对少见，但后果严重，可导致垂体功能减退，影响多种激素的分泌，出现头痛、视力下降、性欲减退、乏力等症状。对于内分泌系统不良反应，主要通过监测激素水平，给予相应的激素替代治疗或对症处理。

不良反应的监测与管理

在开始肿瘤免疫治疗前，应对患者进行全面的评估，包括详细的病史询问、体格检查、实验室检查（如血常规、肝肾功能、甲状腺功能等）和影像学检查。了解患者是否存在基础疾病，如自身免疫性疾病、慢性肝病、甲状腺疾病等，因为这些患者发生免疫相关不良反应的风险可能更高。同时，告知患者免疫治疗可能出现的不良反应及症状，以便患者在出现不适时能够及时告知医生。

治疗期间应定期进行实验室检查和影像学检查，密切监测患者的身体状况。一般建议每2-3周进行一次血常规、肝肾功能、甲状腺功能等检查；根据患者情况，每1-3个月进行一次胸部

胡捷

复旦大学附属中山医院