Sotorasib和Adagrasib：KRAS抑制剂的新兴治疗前景

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变的发现和研究是近年来肿瘤学中的重要突破之一。KRAS基因突变是NSCLC中最常见的致癌因素之一，尤其在肺腺癌中，其突变率可高达25%至30%。KRAS蛋白作为一种G蛋白，参与细胞内多种信号传导途径，其异常激活会促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭，从而推动肿瘤的发展。

KRAS基因突变的生物学机制

KRAS基因编码的KRAS蛋白是细胞信号传导中的关键分子，正常情况下，它在细胞生长和分化信号中扮演着“开关”的角色。当KRAS基因发生突变，尤其是G12C等热点突变时，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致下游信号通路如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等过度激活，从而促进肿瘤细胞的生长和存活。

KRAS突变型NSCLC的治疗挑战

由于KRAS蛋白的结构特性，针对KRAS的直接抑制一直是一个巨大的挑战。传统化疗和靶向治疗对KRAS突变型NSCLC的效果有限，因此，开发新的治疗策略以改善这部分患者的预后显得尤为重要。

新型KRAS抑制剂的进展

近年来，随着对KRAS蛋白结构和功能认识的深入，新型KRAS抑制剂的研发取得了显著进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过与KRAS G12C突变蛋白的活性位点结合，抑制其与下游效应蛋白的相互作用，从而阻断肿瘤细胞的信号传导。

Sotorasib

Sotorasib是首个被批准用于KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗药物。在临床试验中，Sotorasib显示出良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。其疗效主要体现在疾病控制率和客观缓解率上，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

Adagrasib

Adagrasib是另一种针对KRAS G12C突变的抑制剂，其在临床研究中同样显示出对KRAS G12C突变NSCLC患者的潜在疗效。Adagrasib的优势在于其能够穿透肿瘤细胞，并且与Sotorasib相比，可能具有更好的药代动力学特性。

免疫治疗与联合治疗策略

除了直接抑制KRAS外，免疫治疗和联合治疗策略也在KRAS突变型NSCLC的治疗中显示出潜力。免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。联合治疗，如将KRAS抑制剂与免疫治疗或其他靶向治疗相结合，可能进一步提高治疗效果。

结论

Sotorasib和Adagrasib作为新型KRAS抑制剂，为KRAS突变型NSCLC的治疗带来了新希望。这些药物的研发和应用，不仅为患者提供了更多的治疗选择，也为未来的研究和治疗策略提供了新的方向。随着更多临床试验的进行和新药物的发现，我们有望进一步提高KRAS突变型NSCLC患者的治疗效果和生活质量。

兰四友

西南医科大学附属医院忠山院区