KRAS基因变异对非小细胞肺癌治疗响应的影响

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内致死率极高的恶性肿瘤之一，其复杂的生物学行为和广泛的异质性给治疗带来了巨大挑战。KRAS基因突变作为NSCLC最常见的致癌因素之一，其在肿瘤发生发展和治疗响应中扮演着重要角色。本文将详细探讨KRAS基因变异对非小细胞肺癌治疗响应的影响及其治疗进展。

KRAS基因是细胞内重要的信号传导分子，编码一种GTP结合蛋白，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等关键生物学过程。正常情况下，KRAS蛋白处于失活状态，当其与GTP结合时被激活，随后与GDP交换，重新回到失活状态。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致下游信号传导异常，促进肿瘤细胞的无限制增殖和侵袭转移。研究发现，约25-30%的NSCLC患者存在KRAS基因突变，其中G12C等突变型最为常见。

KRAS基因突变对NSCLC治疗响应的影响主要体现在以下几个方面：

化疗敏感性降低：KRAS突变的NSCLC患者对化疗药物的敏感性普遍降低，导致化疗疗效不佳，疾病进展快。

靶向治疗疗效有限：KRAS蛋白作为下游信号分子，直接针对其开发靶向药物困难重重。尽管已有一些KRAS靶向药物进入临床研究，但总体疗效有限，且易出现耐药。

免疫治疗疗效差异：KRAS突变的NSCLC患者对免疫治疗的疗效存在明显差异，部分患者可能从免疫治疗中获益，而另一部分患者疗效不佳。

联合治疗策略：针对KRAS突变的NSCLC患者，可考虑采用靶向治疗、免疫治疗等联合治疗策略，以提高疗效，延缓疾病进展。

近年来，针对KRAS基因突变的NSCLC治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib的研发为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。这些药物通过直接抑制KRAS蛋白活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究证实，Sotorasib和Adagrasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出较好的疗效和耐受性，为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

综上所述，KRAS基因突变在非小细胞肺癌的发生发展和治疗响应中起着关键作用。针对KRAS突变NSCLC患者，可采用个体化治疗策略，包括新型KRAS抑制剂、联合治疗等，以提高疗效，改善患者预后。未来仍需进一步深入研究KRAS基因变异的生物学机制，开发更多靶向药物，为KRAS突变NSCLC患者带来更好的治疗前景。

周进

四川省肿瘤医院