KRAS基因突变与非小细胞肺癌关联的深入解析

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的致癌因素之一，对肿瘤的发生及发展、治疗响应产生重要影响。本文将深入解析KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的作用机制、临床意义及最新治疗进展。

一、KRAS基因突变与非小细胞肺癌的关系 KRAS基因属于RAS家族，编码的KRAS蛋白是细胞信号传导通路中的关键分子。正常情况下，KRAS蛋白调节细胞增殖、分化和凋亡。但当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白持续处于激活状态，导致细胞失控性增殖，最终形成肿瘤。

KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的发生率约为25-30%，是最常见的驱动基因突变之一。常见的突变型包括G12C、G12D、G12V等，其中G12C突变约占KRAS突变的40%。KRAS突变型肺癌具有独特的病理和临床特征，如腺癌比例高、吸烟史患者多等。

二、KRAS信号传导异常与肿瘤发展 KRAS蛋白在细胞内主要通过MAPK/ERK和PI3K/AKT两条信号通路发挥作用。KRAS突变后，持续激活下游信号传导，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境改变、免疫逃逸等机制密切相关，共同推动肿瘤进展。

三、KRAS突变型非小细胞肺癌的治疗进展 1. 靶向治疗：由于KRAS蛋白的"开关"难以关闭，KRAS突变型肺癌的靶向治疗一度陷入困境。但近年来，针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂Sotorasib和Adagrasib相继获批，为患者带来新希望。它们通过与KRAS G12C突变位点结合，抑制KRAS蛋白活性，从而抑制肿瘤生长。多项临床研究显示，Sotorasib和Adagrasib单药治疗可显著延长患者无进展生存期，且安全性可控。

免疫治疗：KRAS突变型肺癌患者从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益有限。但联合治疗策略不断取得突破，如KRAS抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂，可显著提高客观缓解率和无进展生存期，为患者带来新的治疗选择。

联合治疗：针对KRAS突变型肺癌的多靶点联合治疗策略正在积极探索中。如KRAS抑制剂联合MEK抑制剂、抗血管生成药物等，通过多角度阻断肿瘤信号传导，有望提高疗效。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌重要的分子亚型，其信号传导异常是肿瘤发展的关键驱动因素。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得重大进展，联合治疗策略也展现出良好前景。未来，深入理解KRAS信号传导网络，开发更多新型治疗手段，有望为KRAS突变型肺癌患者带来更多生存获益。

黄纯

天津市肿瘤医院