KRAS G12C突变对非小细胞肺癌的影响及其靶向治疗

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型之一，其发病率和死亡率均居高不下。在众多影响NSCLC进展和预后的分子因素中，KRAS基因突变尤为重要。KRAS基因，全称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物，是一种原癌基因，其突变会导致肿瘤细胞的增殖失控。在NSCLC中，KRAS突变的发生率约为25%，其中G12C突变尤为常见。本文将详细解析KRAS G12C突变对非小细胞肺癌的影响以及所对应的靶向治疗策略。

KRAS基因与癌症

KRAS基因编码的蛋白属于GTP结合蛋白家族，其功能是传递细胞内信号，控制细胞生长和分裂。正常情况下，KRAS蛋白在活化（结合GTP）和失活（结合GDP）状态之间转换，以维持细胞内信号平衡。当KRAS基因发生突变时，如G12C突变，会导致KRAS蛋白持续处于活化状态，无法正常失活，从而促进肿瘤细胞的无限增殖和存活。

KRAS G12C突变的特点

KRAS G12C突变是一种特定的点突变，发生在KRAS基因的第12个密码子上，导致甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）替代。这种突变改变了KRAS蛋白的结构，使其不能正常地与GTP水解酶结合，从而无法将GTP转变为GDP，导致KRAS蛋白持续活化。G12C突变在NSCLC患者中较为常见，特别是在肺腺癌中。

KRAS G12C突变对NSCLC的影响

KRAS G12C突变对NSCLC的影响主要体现在以下几个方面： 1.

肿瘤发生和进展

：KRAS G12C突变可促进肿瘤细胞的增殖和存活，加速肿瘤的发生和发展。 2.

治疗抵抗性

：KRAS G12C突变的肿瘤细胞常表现出对化疗和放疗的抵抗性，导致治疗效果不佳。 3.

预后不良

：由于KRAS G12C突变的肿瘤细胞具有较高的侵袭性和转移能力，患者的生存时间和预后相对较差。

KRAS G12C突变的靶向治疗

针对KRAS G12C突变的靶向治疗是近年来的研究热点。以下为几种主要的靶向治疗策略： 1.

直接抑制剂

：开发能够直接抑制KRAS G12C突变蛋白活性的小分子药物，如Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）。这些药物能够与KRAS G12C突变蛋白结合，阻止其与GTP结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖。 2.

抗体药物偶联物（ADCs）

：通过将抗癌药物与特异性抗体结合，精确地将药物递送到KRAS G12C突变的肿瘤细胞中，提高治疗效果的同时减少对正常细胞的损害。 3.

免疫治疗

：KRAS G12C突变的肿瘤细胞可能通过影响免疫微环境来逃避免疫系统的监控。因此，通过免疫检查点抑制剂或免疫刺激剂来增强机体对肿瘤的免疫反应，也是一种潜在的治疗策略。

结论

KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中占有重要地位，其持续活化状态对肿瘤的发生、进展和治疗抵抗性均有显著影响。随着靶向治疗策略的不断进展，针对KRAS G12C突变的新型药物为NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来，随着更多临床试验的开展和新型药物的开发，KRAS G12C突变的NSCLC患者有望获得更有效的治疗方案，改善预后和生活质量。

顾洪兵

南通市肿瘤医院南院区