免疫学的应用

免疫治疗在实体肿瘤中的应用：原理、进展与挑战

引言

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，在实体肿瘤领域取得了令人瞩目的进展。它通过激活患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞，为许多传统治疗方法失效的患者带来了新的希望。本文将深入探讨免疫治疗在实体肿瘤中的应用，包括其基本原理、主要策略、临床进展以及面临的挑战。

一、免疫治疗的基本原理

免疫系统的主要功能是识别和清除体内的异常细胞，包括肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞常常通过各种机制逃避免疫系统的监视和攻击，例如下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达、分泌免疫抑制因子等。免疫治疗的目的就是打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，重新激活免疫系统的抗肿瘤活性。

免疫治疗的核心在于调动患者自身的免疫细胞，特别是T细胞，来识别和杀伤肿瘤细胞。T细胞的激活需要两个信号：第一个信号是T细胞受体（TCR）与肿瘤细胞表面抗原肽-MHC复合物的结合；第二个信号是共刺激信号，例如CD28与肿瘤细胞表面的B7分子结合。如果缺乏共刺激信号，T细胞将进入无反应状态，无法有效杀伤肿瘤细胞。此外，免疫系统中还存在一些抑制性受体，如CTLA-4和PD-1，它们可以抑制T细胞的活性，防止免疫反应过度。肿瘤细胞常常利用这些抑制性通路来逃避免疫攻击。

二、免疫治疗的主要策略

目前，免疫治疗在实体肿瘤中的应用主要包括以下几种策略：

免疫检查点抑制剂：免疫检查点抑制剂是目前应用最广泛的免疫治疗方法之一。这类药物通过阻断免疫细胞上的抑制性受体，如CTLA-4、PD-1或PD-L1，解除对免疫细胞的抑制，增强其抗肿瘤活性。例如，抗PD-1抗体可以阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，恢复T细胞的杀伤功能。目前，免疫检查点抑制剂已在多种实体肿瘤中显示出显著疗效，如黑色素瘤、肺癌、肾癌等。

细胞治疗：细胞治疗是指将患者自身的免疫细胞，如T细胞或自然杀伤（NK）细胞，在体外进行改造和扩增，然后回输到患者体内，以增强其抗肿瘤活性。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是细胞治疗的代表。CAR-T细胞通过基因工程改造，使其表达能够识别肿瘤细胞表面特定抗原的CAR分子，从而精准杀伤肿瘤细胞。CAR-T疗法在血液肿瘤中取得了显著成功，但在实体肿瘤中的应用仍面临挑战，如肿瘤微环境的抑制、CAR-T细胞的浸润和持久性等。

肿瘤疫苗：肿瘤疫苗通过将肿瘤特异性抗原递呈给免疫系统，诱导患者产生针对肿瘤细胞的特异性免疫应答。肿瘤疫苗可以分为多种类型，如多肽疫苗、DNA疫苗、RNA疫苗等。肿瘤疫苗的疗效受到多种因素的影响，如抗原的选择、递呈方式、佐剂等。目前，一些肿瘤疫苗已在临床试验中显示出一定的疗效，但仍需进一步优化和改进。

溶瘤病毒：溶瘤病毒是一类能够选择性感染和杀伤肿瘤细胞的病毒。溶瘤病毒可以直接裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，激活免疫系统的抗肿瘤免疫应答。此外，溶瘤病毒还可以通过感染肿瘤血管内皮细胞，破坏肿瘤血管，抑制肿瘤生长。目前，一些溶瘤病毒已获批准用于临床治疗，如治疗黑色素瘤的T-VEC。

三、免疫治疗的临床进展

免疫治疗在多种实体肿瘤中取得了显著的临床进展。例如，在黑色素瘤中，免疫检查点抑制剂如抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体显著提高了患者的生存率。在非小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂已成为一线治疗选择，尤其是在PD-L1高表达的患者中。在肾癌中，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗或化疗，也显著改善了患者的预后。

除了上述肿瘤类型外，免疫治疗还在其他实体肿瘤中显示出一定的潜力，如膀胱癌、头颈部肿瘤、肝癌等。然而，免疫治疗并非对所有患者都有效，而且部分患者会出现免疫相关不良反应。因此，需要进一步研究如何筛选合适的患者，优化治疗方案，提高疗效，降低不良反应。

四、免疫治疗面临的挑战

尽管免疫治疗在实体肿瘤中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：

疗效预测标志物：目前，缺乏可靠的疗效预测标志物，难以准确筛选出能够从免疫治疗中获益的患者。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等指标在一定程度上可以预测疗效，但仍存在局限性。需要进一步研究新的疗效预测标志物，如基因组特征、肿瘤微环境特征、免疫细胞特征等。

耐药机制：部分患者在接受免疫治疗后，会出现耐药现象。耐药机制复杂多样，包括肿瘤细胞的免疫逃逸、免疫抑制微环境的形成、免疫细胞的功能障碍等。需要深入研究耐药机制，开发克服耐药的新策略，如联合治疗、新型免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒等。

免疫相关不良反应：免疫治疗可能引起免疫相关不良反应，如皮疹、腹泻、肝炎、肺炎等。严重的不良反应可能危及生命。需要加强对免疫相关不良反应的监测和管理，制定合理的处理流程，降低不良反应的发生率和严重程度。

肿瘤微环境：肿瘤微环境复杂多样，包含多种细胞类型和分子，如免疫细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、细胞外基质、细胞因子等。肿瘤微环境可以影响免疫细胞的浸润、功能和持久性，从而影响免疫治疗的疗效。需要深入研究肿瘤微环境的调控机制，开发针对肿瘤微环境的治疗策略，如靶向肿瘤血管、重塑免疫抑制微环境等。

结语

免疫治疗作为一种具有潜力的肿瘤治疗手段，在实体肿瘤领域取得了显著进展。随着对免疫系统和肿瘤生物学的深入理解，以及新技术的不断涌现，免疫治疗将在未来发挥更大的作用，为更多实体肿瘤患者带来福音。

刘东颖

天津市肿瘤医院