实体瘤的“时空异质性”：免疫治疗为何屡屡碰壁？

实体瘤的“时空异质性”：免疫治疗为何屡屡碰壁？

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，通过激活患者自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，已经在多种恶性肿瘤中取得了显著的疗效。然而，在实体肿瘤的治疗中，免疫治疗的疗效却常常不尽如人意，甚至出现“屡屡碰壁”的现象。这背后的原因，与实体肿瘤的“时空异质性”密切相关。本文将从肿瘤细胞克隆演化、抗原丢失变异等角度，深入探讨免疫逃逸的深层原因，并介绍相关的动态监测技术。

一、肿瘤细胞克隆演化与免疫逃逸

实体肿瘤并非由单一类型的细胞构成，而是由具有不同遗传特征和表型的肿瘤细胞克隆组成。这些克隆在肿瘤发生发展的过程中不断演化，形成复杂的异质性。在免疫治疗的压力下，肿瘤细胞的克隆演化加速，一些对抗原呈现能力较弱或具有免疫抑制功能的克隆可能获得选择性优势，从而导致免疫逃逸。

具体来说，肿瘤细胞克隆演化可能通过以下几种途径导致免疫逃逸：

抗原表达下调或丢失：肿瘤细胞通过基因突变、表观遗传修饰等方式，降低甚至完全丢失肿瘤相关抗原的表达。由于免疫细胞主要通过识别肿瘤细胞表面的抗原来发挥杀伤作用，抗原的丢失使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的攻击。

主要组织相容性复合体（MHC）表达下调：MHC分子是细胞表面呈现抗原的重要分子。肿瘤细胞通过降低MHC分子的表达，使得肿瘤相关抗原无法有效地呈递给免疫细胞，从而逃避免疫监视。

免疫抑制性分子表达上调：肿瘤细胞可以分泌或表达多种免疫抑制性分子，如程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）等。这些分子能够抑制免疫细胞的活性，使其无法有效地杀伤肿瘤细胞。

二、抗原丢失变异与免疫逃逸

抗原是免疫细胞识别和攻击肿瘤细胞的关键靶点。然而，肿瘤细胞常常通过各种机制发生抗原丢失变异，从而逃避免疫系统的杀伤。

基因突变：肿瘤细胞基因组的不稳定性导致基因突变频繁发生。某些突变可能导致肿瘤相关抗原的结构改变或表达缺失，使得免疫细胞无法正确识别和攻击肿瘤细胞。

选择性剪接：选择性剪接是指同一个基因可以产生多种不同的mRNA剪接异构体，从而翻译出不同的蛋白质。肿瘤细胞可以通过改变基因的剪接方式，产生不含特定抗原表位的蛋白质，从而逃避免疫识别。

表观遗传修饰：表观遗传修饰是指不改变DNA序列的情况下，通过改变DNA的甲基化、组蛋白修饰等方式影响基因的表达。肿瘤细胞可以通过表观遗传修饰沉默某些肿瘤相关抗原的表达，从而逃避免疫攻击。

三、动态监测技术在免疫治疗中的应用

为了更好地应对实体肿瘤的时空异质性和免疫逃逸问题，我们需要发展动态监测技术，实时监测肿瘤的演化和免疫反应的变化。

液体活检：液体活检是一种非侵入性的检测方法，通过分析血液、尿液等体液中的肿瘤细胞、DNA、RNA、外泌体等成分，可以实时监测肿瘤的遗传特征、突变谱、基因表达等信息。液体活检可以帮助医生及时发现肿瘤的免疫逃逸机制，并调整治疗方案。

多组学分析：多组学分析是指综合运用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等多种技术，全面分析肿瘤细胞的分子特征。多组学分析可以帮助我们更深入地了解肿瘤细胞的生物学特性，发现新的治疗靶点和生物标志物。

成像技术：先进的医学成像技术，如PET-CT、MRI等，可以实时监测肿瘤的大小、形态、代谢活性等变化。结合免疫示踪技术，还可以观察免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润和分布情况。

四、结语

实体肿瘤的时空异质性是导致免疫治疗屡屡碰壁的重要原因。肿瘤细胞克隆演化、抗原丢失变异等机制使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的杀伤。为了提高免疫治疗的疗效，我们需要深入研究肿瘤的免疫逃逸机制，发展动态监测技术，并根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。相信随着科学技术的不断进步，我们一定能够战胜实体肿瘤，为患者带来更多的希望。

刘寿生

中山大学肿瘤防治中心越秀院区