文章发表AGING DIS|癌症中NK细胞衰老：从分子机制到治疗机会

自然杀伤（NK）细胞衰老：从机制探究到肿瘤免疫治疗新视角

在肿瘤免疫治疗的广阔领域中，自然杀伤（NK）细胞因其独特的抗肿瘤活性而备受关注。然而，NK细胞的功能并非一成不变，其衰老状态在肿瘤的发生发展中扮演着复杂且关键的角色。本文旨在深入探讨NK细胞衰老的分子机制、生物学特征及其在肿瘤微环境中的作用，并前瞻性地讨论基于NK细胞衰老的肿瘤免疫治疗策略，以期为肿瘤治疗提供新的思路和方法。

一、NK细胞衰老的分子机制

NK细胞衰老是一个复杂的过程，涉及多种分子机制的调控。随着年龄的增长或长期暴露于炎症微环境中，NK细胞会逐渐出现功能衰退的现象。这种衰退主要体现在以下几个方面：

DNA损伤与修复：DNA损伤是细胞衰老的重要驱动因素。在NK细胞中，DNA损伤的积累会激活DNA损伤反应通路，进而导致细胞周期阻滞和衰老相关基因的表达。同时，NK细胞的DNA修复能力也会随着衰老而下降，进一步加剧DNA损伤的积累。

氧化应激：氧化应激是指细胞内氧化与抗氧化系统失衡的状态。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞会释放大量的活性氧（ROS），导致NK细胞遭受氧化应激损伤。长期的氧化应激会损伤NK细胞的蛋白质、脂质和DNA，加速其衰老进程。

端粒缩短：端粒是位于染色体末端的重复DNA序列，具有保护染色体结构完整性的作用。随着细胞分裂次数的增加，端粒会逐渐缩短。当端粒缩短到一定程度时，细胞就会进入衰老状态。在NK细胞中，端粒缩短也是导致其衰老的重要原因之一。

表观遗传修饰：表观遗传修饰是指不改变DNA序列，但可以影响基因表达的修饰方式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。表观遗传修饰在NK细胞衰老过程中发挥着重要作用，可以调控衰老相关基因的表达，影响NK细胞的功能状态。

二、NK细胞衰老的生物学特征

衰老的NK细胞在表型和功能上都表现出独特的特征：

表面标志物改变：衰老的NK细胞通常会表达一些与衰老相关的表面标志物，如CD57、KLRG1等。这些标志物的表达可以作为NK细胞衰老的指标。

细胞因子分泌异常：衰老的NK细胞分泌细胞因子的能力下降，尤其是干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等具有抗肿瘤活性的细胞因子。这使得衰老的NK细胞在杀伤肿瘤细胞时效率降低。

细胞毒性降低：衰老的NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力明显下降。这与穿孔素和颗粒酶等细胞毒性分子的表达减少有关。

增殖能力下降：衰老的NK细胞增殖能力减弱，对细胞因子刺激的反应性降低。这限制了NK细胞在肿瘤微环境中的数量和活性。

三、NK细胞衰老调控肿瘤细胞的复杂网络

NK细胞衰老对肿瘤的发生发展具有双重影响。一方面，衰老的NK细胞免疫监视能力下降，无法有效清除肿瘤细胞，从而促进肿瘤的生长和转移。另一方面，衰老的NK细胞可以通过分泌炎症因子等方式，调控肿瘤微环境，影响肿瘤细胞的生物学行为。

促进肿瘤免疫逃逸：衰老的NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力下降，使得肿瘤细胞更容易逃脱免疫系统的监视。此外，衰老的NK细胞还可以通过表达免疫检查点分子，如PD-1和CTLA-4等，抑制其他免疫细胞的活性，进一步促进肿瘤的免疫逃逸。

调控肿瘤微环境：衰老的NK细胞可以分泌多种细胞因子，如IL-6、IL-8和VEGF等，这些细胞因子可以促进肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。此外，衰老的NK细胞还可以招募其他免疫细胞到肿瘤微环境，形成免疫抑制微环境，促进肿瘤的生长。

四、基于NK细胞衰老的肿瘤免疫治疗策略

针对NK细胞衰老在肿瘤发生发展中的作用，研究者们提出了多种肿瘤免疫治疗策略：

延缓NK细胞衰老：通过干预NK细胞衰老的分子机制，可以延缓NK细胞的衰老进程，提高其抗肿瘤活性。例如，使用抗氧化剂清除ROS，抑制DNA损伤，维持端粒长度等。

激活衰老的NK细胞：通过细胞因子刺激、免疫检查点抑制剂等方法，可以激活衰老的NK细胞，增强其杀伤肿瘤细胞的能力。

过继性NK细胞免疫治疗：通过体外扩增和活化年轻的NK细胞，然后回输到患者体内，可以直接增强患者的抗肿瘤免疫力。

基因编辑技术：利用基因编辑技术，可以对衰老的NK细胞进行改造，使其重新获得年轻NK细胞的功能。例如，敲除衰老相关基因，导入增强细胞毒性的基因等。

五、结语与展望

NK细胞衰老在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色。深入理解NK细胞衰老的分子机制和生物学特征，将为开发更有效的肿瘤免疫治疗策略提供新的思路和方法。虽然目前基于NK细胞衰老的肿瘤免疫治疗仍处于研究阶段，但随着科学技术的不断进步，我们有理由相信，针对NK细胞衰老的肿瘤免疫治疗将在未来取得重要突破，为肿瘤患者带来新的希望。

赵静

成都市武侯区第五人民医院