KRAS基因突变：癌症治疗中未被攻克的堡垒

在癌症的复杂基因拼图中，KRAS基因突变扮演着一个关键而棘手的角色。KRAS基因，作为一种原癌基因，位于人类染色体12p12.1上，编码一种GTPase蛋白。这种蛋白是细胞信号传导中的重要分子，它通过调节细胞生长和分化的信号通路来发挥作用。当KRAS基因发生突变，特别是点突变，其编码的蛋白常常丧失正常的GTP水解活性，导致细胞信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS基因突变在多种癌症中都有发现，尤其是在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中较为常见。

KRAS基因突变机制

KRAS基因突变的主要机制在于其编码的蛋白结构的改变，这种改变使得KRAS蛋白无法正常地从结合GTP的激活状态转换到结合GDP的失活状态，导致其持续激活。这种持续激活状态促使下游信号通路，如MAPK/ERK通路和PI3K/AKT通路过度激活，进而促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的形成和发展。

KRAS基因突变的临床意义

KRAS基因突变的对于检测癌症患者的治疗选择至关重要。在结直肠癌中，KRAS基因突变状态是抗EGFR治疗（如西妥昔单抗）的重要预测指标。研究表明，KRAS突变型结直肠癌患者从EGFR抑制剂治疗中获益，有限因此，KRAS基因状态的检测对于指导治疗和避免无效治疗具有重要意义。

治疗挑战与研究进展

尽管KRAS基因突变在癌症治疗中的重要性日益凸显，但针对KRAS突变的治疗策略却进展缓慢。KRAS蛋白由于其缺乏明显的药物结合口袋，使得传统的小分子抑制剂难以直接靶向其活性位点。因此，研究人员正在探索多种策略来克服这一挑战。这些策略包括：

KRAS G12C抑制剂

：针对KRAS G12C突变的抑制剂正在研发中，它们通过占据KRAS蛋白的突变位点，阻止其与GTP结合，从而抑制其活性。

下游信号通路抑制

：由于KRAS蛋白难以直接抑制，研究人员转而抑制其下游信号通路，如MEK抑制剂，以阻断KRAS信号传导。

免疫治疗

：KRAS突变肿瘤可能影响肿瘤微环境，使其对免疫治疗更敏感。免疫检查点抑制剂可能在某些KRAS突变患者中有效。

联合治疗

：将KRAS抑制剂与其他药物联合使用，如化疗、放疗或靶向治疗，以提高治疗效果。

结论

KRAS基因突变是癌症治疗中的一个重大挑战，其复杂的生物学特性和治疗抵抗性使得其成为癌症研究的热点。随着研究的深入，我们对KRAS基因突变的理解和治疗策略正在不断进步，有望在未来为患者带来更有效的治疗方案。

蔡讯

上海市第一人民医院北部