KRAS G12C突变：非小细胞肺癌精准治疗的新里程碑

随着分子生物学技术的飞速发展，针对肿瘤的个体化精准治疗已成为现实。在众多肿瘤驱动基因中，KRAS基因突变因其在非小细胞肺癌（NSCLC）高中的发病率而备受关注。KRAS G12C突变作为KRAS突变的一种亚型，近年来取得了重大的治疗进展，为非小细胞肺癌患者带来了新的希望。

KRAS基因突变概述 KRAS基因是一种原癌基因，其编码的KRAS蛋白是细胞内信号传导的重要分子。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续激活，进而促进细胞的增殖和存活，最终导致肿瘤的发生和发展。KRAS基因突变在多种实体瘤中均有检出，其中在非小细胞肺癌中的突变率约为25%-30%。

KRAS G12C突变特点 KRAS G12C突变是KRAS基因突变的一种特殊类型，其突变位点位于KRAS蛋白的第12位氨基酸残基上，由甘氨酸（Gly）突变为半胱氨酸（Cys）。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为13%，在KRAS突变患者中占比约为40%。与其他KRAS突变亚型相比，KRAS G12C突变具有以下特点：

肿瘤侵袭性较强：KRAS G12C突变患者肿瘤生长速度较快，容易发生淋巴结转移和远处转移，预后较差。

吸烟史相关性高：KRAS G12C突变与患者的吸烟史密切相关，吸烟者发生KRAS G12C突变的风险显著高于非吸烟者。

免疫治疗疗效较差：与其他KRAS突变亚型相比，KRAS G12C突变患者接受免疫治疗的疗效较差，可能与突变导致的肿瘤微环境免疫抑制有关。

KRAS G12C突变治疗新进展 针对KRAS G12C突变的治疗，近年来取得了重大突破。Sotorasib（Lumakras）是一种针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与突变KRAS蛋白结合，抑制其持续激活，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。2021年5月，Sotorasib获得FDA批准，成为全球首个针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择。

Sotorasib的疗效和安全性 在多项临床研究中，Sotorasib显示出良好的疗效可控和的安全性。在一项Ⅱ期研究中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。此外，Sotorasib的不良事件发生率与其他靶向治疗药物相似，多为1-2级的皮疹、腹泻等，可通过对症治疗进行管理。

Sotorasib的联合治疗策略 为了进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效，研究者正在探索Sotorasib与其他药物的联合治疗策略。目前，Sotorasib联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物、MEK抑制剂等多种药物的临床研究正在进行中，有望为患者提供更多个体化的治疗方案。

总结 KRAS G12C突变是非小细胞肺癌中重要的驱动基因突变之一，其治疗进展为患者带来了新的希望。Sotorasib作为全球首个针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，已显示出良好的疗效和安全性。未来，随着联合治疗策略的不断探索，KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

陈国华

山东大学齐鲁医院德州医院