ROS1突变肺癌治疗新进展：靶向药物的上市与临床应用

肺癌是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居高不下。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总病例的85%。近年来，随着分子靶向治疗的快速发展，一些特定的分子生物学标志物，如表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1等基因的突变或融合，已成为非小细胞肺癌个体化治疗的重要靶点。

ROS1是一种受体酪氨酸激酶基因，编码的蛋白在细胞信号传导中发挥重要作用。ROS1基因重排是一种较为罕见的肺癌驱动基因异常，发生率约为1%-2%。ROS1融合阳性的肺癌患者往往对传统的放化疗反应较差，预后不佳。因此，针对ROS1融合的靶向治疗显得尤为重要。

ROS1靶向药物的发现与上市 近年来，针对ROS1融合的靶向药物研究取得了显著进展。目前已有多种ROS1抑制剂成功上市，为ROS1阳性肺癌患者带来了新的治疗选择。其中，克唑替尼和恩曲替尼是最早获批用于ROS1阳性NSCLC治疗的两种药物。

克唑替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制ALK、ROS1和c-MET等多个靶点。临床研究显示，克唑替尼治疗ROS1阳性NSCLC的客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达19个月左右。基于这些积极结果，克唑替尼于2016年被批准用于ROS1阳性NSCLC的一线治疗。

恩曲替尼是一种高选择性ROS1抑制剂，对ROS1融合具有更强的抑制作用。临床研究证实，恩曲替尼治疗ROS1阳性NSCLC的ORR可达77%，中位PFS可达19.2个月。恩曲替尼的疗效和安全性均优于克唑替尼，因此于2019年被批准用于ROS1阳性NSCL的C一线治疗。

除了克唑替尼和恩曲替尼外，还有多种ROS1抑制剂正在积极开展临床研究，如洛普替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等。这些药物有望为ROS1阳性肺癌患者提供更多的治疗选择。

ROS1靶向药物的耐药机制 尽管ROS1靶向治疗为ROS1阳性肺癌患者带来显著获益，但耐药问题仍是临床治疗面临的主要挑战。研究发现，ROS1靶向药物耐主要药与以下几种机制有关：

1.继发ROS1基因突变：部分患者在靶向治疗过程中会出现ROS1基因的继发突变，导致药物结合位点改变，从而产生耐药。

2.旁路信号通路激活：肿瘤细胞可通过激活其他信号通路如EGFR、c-MET等，绕过ROS1信号通路，继续促进肿瘤生长。

3.上皮间质转化（EMT：）部分耐药肿瘤细胞可发生上皮间质转化，增强侵袭和转移能力，导致疾病进展。

4.肿瘤微环境改变：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和细胞外基质成分的改变，可影响药物的疗效。

针对这些耐药机制，研究者正积极探索新的治疗策略，如联合应用多种靶向药物、免疫治疗等，以期克服耐药，进一步提高ROS1阳性肺癌患者的疗效。

总结 ROS1融合是NSCLC患者重要的分子标志物之一。近年来，针对ROS1融合的靶向治疗取得了显著进展，克唑替尼、恩曲替尼等药物的成功为上市ROS1阳性肺癌患者带来了新的治疗选择。然而，耐药问题仍是目前面临的主要挑战，需要进一步探索新的治疗策略。随着对ROS1融合肺癌分子机制的深入研究，相信未来会有更多有效的治疗手段出现，为患者带来更长的生存获益。

王静静

北京大学肿瘤医院