靶向KRAS G12C突变：非小细胞肺癌治疗的新进展

在肺癌领域，KRAS基因突变一直被认为是“不可成药”的靶点。然而，随着科学研究的深入，KRAS G12C突变的靶向治疗取得了突破性进展，为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗选择。本文将详细阐述KRAS G12C突变的生物学特性、当前的靶向治疗策略以及未来发展方向。

KRAS基因是RAS家族中的一种，广泛参与细胞信号传导过程。KRAS G12C突变是KRAS基因突变中的一种类型，它通过影响下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中的发生率约为13%，尤其在肺腺癌中较为常见。由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，长期以来缺乏有效的靶向治疗手段。

近年来，K针对RAS G12C突变的靶向治疗药物研发取得了重大进展。这些药物主要通过共价结合的方式，与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成稳定的化合物，从而抑制KRAS蛋白的活性。代表性的药物包括Lumakras（Sotorasib）和MRTX849（Adagrasib）等。

Lumakras是一种口服的小分子抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基结合，阻断KRAS下游信号通路的激活。多项临床研究证实，Lumakras对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者具有良好的疗效和可控的安全性。2021年，Lumakras成为首个获得FDA批准上市的KRAS G12C靶向治疗药物。

MRTX849是另一种针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物。通过与KRAS G12C突变蛋白结合，MRTX849可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。临床研究显示，MRTX849在晚期非小细胞肺癌患者中具有较好的疗效和安全性。目前MRTX849已进入关键的III期临床研究阶段。

除了直接靶向KRAS G12C突变蛋白外，联合治疗策略也是当前研究的热点。联合治疗主要通过靶向KRAS G12C突变蛋白的同时，抑制其他关键的信号通路，从而提高治疗效果。常见的联合治疗策略包括：

联合免疫治疗：通过抑制KRAS G12C突变蛋白的同时，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

联合其他靶向治疗：针对KRAS G12C突变蛋白下游的关键信号分子，如MEK、ERK等，进行联合抑制。

联合化疗：与常用的化疗药物联合应用，发挥协同增效作用。

总之，针对KRAS G12C突变的靶向治疗在非小细胞肺癌领域取得了重要进展。随着更多靶向治疗药物的研发以及联合治疗策略的探索，有望为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择。然而，仍需开展更多的临床研究，进一步优化治疗方案，提高疗效和安全性，最终实现个体化精准治疗的目标。

宋翔

沧州市中心医院