KRAS G12C突变：肺癌治疗的新挑战与一线方案进展

KRAS基因突变是肺癌患者中最常见的致癌驱动基因之一，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）中。其中，KRAS G12C突变作为一种特定类型的KRAS突变，对患者的治疗选择和预后有着重要影响。本文将深入探讨KRAS G12C突变的生物学特性、其在肺癌治疗中所面临的挑战，以及当前针对该突变的治疗进展。

KRAS G12C突变的生物学特性

KRAS基因编码一种小GTP结合蛋白参与，细胞信号转导过程，调节细胞增殖、分化和存活。KRAS G12C突变导致该蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。G12C突变特指密码子12处的甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）替换，这种突变形式在KRAS突变中的占比约为13%，其中在肺腺癌中的占比更高。

KRAS G12C突变在肺癌治疗中的挑战

由于KRAS蛋白的表面缺乏明显的药物结合口袋，使得针对KRAS的直接抑制剂的开发一直面临挑战。长期以来，KRAS被认为是“不可成药”的靶点，导致KRAS突变患者缺乏有效的靶向治疗选择。此外，KRAS G12C突变患者对现有的化疗和免疫治疗的反应较差，预后不佳。

针对KRAS G12C突变的治疗进展

近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了重大突破。科学家们发现，KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基可以与特定的共价抑制剂结合，从而抑制其活性。这一发现为开发KRAS G12C抑制剂提供了可能。

KRAS G12C抑制剂

目前，已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段。这些抑制剂通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，有效抑制其活性。初步的临床研究结果显示，这些抑制剂在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效和可控的安全性。

联合治疗策略

除了单一靶向KRAS G12C外，研究者也在探索联合治疗策略，以提高治疗效果。例如，将KRAS G12C抑制剂与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物或其他靶向药物联合使用，可能进一步提高KRAS G12C突变肺癌患者的治疗效果。

结语

RASK G12C突变的发现和靶向治疗的进展为非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。随着更多临床研究的深入，我们期待KRAS G12C抑制剂能够为患者提供更有效的治疗选择，并改善他们的预后。同时，这也提示我们在未来的肺癌治疗中，需要更加重视个体化治疗和精准医疗的重要性。

黄坤

哈尔滨医科大学附属第二医院