KRAS G12C突变肺癌：靶向治疗的新研究进展

随着精准医学的发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经从传统的化疗转向个体化靶向治疗。KRAS基因突变是NSCLC中常见的致癌驱动基因之一，其中KRAS G12C突变约占KRAS突变的10%-20%。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向治疗取得了显著进展，为患者带来了新的治疗选择。

KRAS G12C突变的特点

KRAS基因编码的蛋白是RAS家族成员之一，参与细胞信号传递和调控细胞生长、分化和凋亡。KRAS G12C突变导致蛋白结构发生改变，使其持续处于激活状态，促进肿瘤细胞增殖。KRAS G12C突变常见于吸烟者，与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。

KRAS G12C突变的检测

KRAS G12C突变的检测主要依靠二代测序技术（NGS），通过检测肿瘤组织或血液样本中的基因变异。检测KRAS G12C突变对于指导靶向治疗具有重要意义，有助于筛选出可能从靶向治疗中获益的患者。

KRAS G12C抑制剂的研究进展

针对KRAS G12C突变的靶向治疗主要依靠KRAS G12C抑制剂。近年来，多种KRAS G12C抑制剂在临床研究中显示出良好的疗效和安全性。代表性的药物包括Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）。

Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达36%，疾病控制率（DCR）达90%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。2021年，Sotorasib获FDA加速批准上市，成为首个针对KRAS G12C突变的靶向药物。

Adagrasib是一种高选择性的KRAS G12C抑制剂，在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，Adagrasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，ORR达45%，DCR达90%，中位PFS为8.2个月。Adagrasib正在开展Ⅲ期临床研究，有望进一步证实其疗效和安全性。

KRAS G12C抑制剂的联合治疗

KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效仍有限，联合其他靶向药物或免疫治疗可能进一步提高疗效。例如，Sotorasib联合抗PD-1单抗Pembrolizumab在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性，ORR达43%，DCR达94%。

KRAS G12C抑制剂的耐药机制

KRAS G12C抑制剂治疗过程中，部分患者可能出现耐药。耐药机制包括KRAS G12C蛋白的二次突变、旁路信号通路的激活等。针对耐药机制的研究有助于开发新的治疗策略，克服耐药。

总之，针对KRAS G12C突变的靶向治疗为NSCLC患者带来了新的治疗选择。随着更多KRAS G12C抑制剂和联合治疗方案的研究进展，有望进一步提高KRAS G12C突变NSCLC患者的疗效和生存获益。同时，深入研究耐药机制，开发新的治疗策略，也是未来研究的重要方向。

龙惠东

广州医科大学附属肿瘤医院