FGFR突变胆管癌：从分子机制到临床治疗

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，并成为研究和治疗的新靶点。本文将从FGFR突变的分子机制出发，探讨其在胆管癌治疗中的应用。

一、FGFR突变的分子机制 FGFR是一类跨膜蛋白受体，通过与配体结合，激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等过程。FGFR突变主要表现为基因扩增、点突变和融合，导致FGFR信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活。

基因扩增：FGFR基因扩增是胆管癌中最常见的FGFR突变类型，可导致FGFR蛋白过表达，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。研究发现，FGFR基因扩增与胆管癌的预后不良密切相关。

点突变：FGFR点突变主要发生在激酶结构域，导致FGFR蛋白构象改变，激活下游信号通路。部分FGFR点突变已被证实是胆管的癌驱动基因，与肿瘤的发生、发展密切相关。

融合：FGFR融合是胆管癌中较为罕见的FGFR突变类型，可导致FGFR蛋白与其它蛋白融合，激活下游信号通路。FGFR融合阳性的胆癌管患者预后较差。

二、FGFR突变胆管癌的临床治疗 1. FGFR抑制剂：针对FGFR突变的胆管癌，FGFR抑制剂是一类靶向治疗药物，通过抑制FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，已成为FGFR突变胆管癌的主要治疗手段。目前，已有多款FGFR抑制剂在临床研究中显示出较好的疗效和安全性，如BGJ398、AZD4547、JNJ-42756493等。这些药物主要通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。

联合治疗：FGFR抑制剂单药治疗可能存在疗效有限、耐药等问题。因此，联合治疗成为FGFR突变胆管癌的重要治疗策略。联合治疗可采用FGFR抑制剂联合化疗、免疫治疗等，以提高疗效，延缓耐药。研究发现，FGFR抑制剂联合吉西他滨+顺铂方案可显著提高FGFR突变胆管癌患者的客观缓解率和总生存时间。

个体化治疗：FGFR突变类型多样，不同FGFR突变对FGFR抑制剂的敏感性不同。因此，个体化治疗是FGFR突变胆管癌的重要治疗原则。通过基因检测明确FGFR突变类型，选择合适的FGFR抑制剂和联合治疗方案，以提高治疗的针对性和疗效。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生、发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗已成为FGFR突变胆管癌的主要治疗手段。随着FGFR抑制剂的不断研发和临床应用，有望为FGFR突变胆管癌患者带来更好的治疗效果和生存获益。同时，还需要进一步探索FGFR突变胆管癌的分子机制和治疗靶点，为胆管癌的个体化治疗提供更多的选择。

徐琦

浙江省肿瘤医院