胃癌二线治疗的挑战与未来：耐药机制与精准治疗探索

近年来，胃癌的治疗取得了显著进展，尤其在二线治疗领域，中国团队牵头的多项研究为临床实践提供了新的选择。本文将详细探讨胃癌二线治疗的最新研究进展、面临的挑战以及未来的发展方向。

一、抗血管生成联合化疗新突破

FRUTIGA研究是一项III期临床试验，证实了中国原研药物呋喹替尼（VEGFR 1/2/3抑制剂）联合紫杉醇用于一线化疗失败的晚期胃癌二线治疗，显著延长了患者的生存期。研究结果发表在《自然·医学》并在2024年ASCO年会上发布，主要发现包括： - 无进展生存期（PFS）：联合组5.6个月 vs 单药紫杉醇组2.7个月（HR 0.57，P<0.0001）。 - 总生存期（OS）：联合组9.6个月 vs 单药组8.4个月，后续敏感性分析显示排除后续抗肿瘤治疗影响后，OS获益更显著（6.9个月 vs 4.8个月，HR 0.72，P=0.0422）。 - 有效性与安全性：客观缓解率（ORR）42.5% vs 22.4%，疾病控制率（DCR）77.2% vs 56.3%，常见3级以上副作用为中性粒细胞减少（60%）、白细胞减少（42.9%），安全性可控。

基于这些显著的疗效和可控的安全性，该方案已被纳入2024年CSCO胃癌诊疗指南，成为中国晚期胃癌二线治疗的新标准。

二、Claudin 18.2 ADC药物崭露头角

针对Claudin 18.2高表达（约70%-80%胃癌患者）的新型抗体偶联药物（ADC）在临床试验中展现了潜力。例如，Zolbetuximab（Claudin 18.2 ADC）在III期研究中使Claudin 18.2高表达患者的中位OS延长至14.3个月。国内团队也在开展相关临床试验，初步结果显示后线治疗的ORR达33%，DCR达70%，为Claudin 18.2阳性患者提供了新希望。

三、免疫治疗与靶向治疗的深化探索

双免疫联合治疗：CheckMate 648研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在PD-L1 CPS≥10患者中OS达17.4个月，成为二线治疗的重要选择。

抗HER2治疗：曲妥珠单抗联合化疗仍为HER2阳性患者的标准方案，但耐药机制及联合策略（如联合免疫治疗）的探索持续进行。

其他靶点：FGFR抑制剂、KRAS G12C抑制剂等新型药物的临床试验正在开展，针对特定分子亚型患者的疗效值得期待。

四、挑战与未来方向

耐药机制：肿瘤异质性、微卫星稳定（MSS）状态及免疫微环境抑制仍是治疗耐药的关键因素。

精准治疗：基于多组学（如ctDNA动态监测）的个体化治疗策略将成为研究热点。

国际拓展：呋喹替尼等中国原研药物正开展全球多中心研究，旨在为全球患者提供更优方案。

总结

胃癌二线治疗已进入“精准联合”时代，呋喹替尼联合紫杉醇的获批、Claudin 18.2 ADC的突破及免疫治疗的优化显著改善了患者预后。未来需进一步探索分子分型指导下的个体化方案，并推动中国创新药物走向国际。临床实践中，多学科协作（MDT）和临床试验参与仍是提升疗效的重要策略。

张玉梅

广西医科大学附属肿瘤医院