氟泽雷塞治疗 KRAS G12C 突变：开启精准抗癌新征程

在众多癌症基因突变中，KRAS基因突变因其在肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中的高发生率而备受关注。KRAS基因是RAS超家族的一个重要成员，该家族还包括HRAS和NRAS。KRAS基因编码的蛋白质参与细胞信号传导过程，调节细胞的生长和分化。当KRAS基因发生突变时，会导致其编码的蛋白质持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。KRAS G12C突变是KRAS突变中的一种特定类型，占所有KRAS突变的约13%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见。

KRAS G12C突变的生物学机制

KRAS G12C突变的名称来源于其突变位点，即KRAS蛋白的第12位氨基酸由甘氨酸（Glycine，G）突变为半胱氨酸（Cysteine，C）。这种突变导致KRAS蛋白构象发生改变，使其持续处于激活状态，从而增强下游信号通路的激活，包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路。这些信号通路的异常激活会促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

氟泽雷塞的作用机制

氟泽雷塞是一种针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，其通过共价结合的方式直接作用于KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，诱导突变蛋白发生构象改变，从而抑制其持续激活状态，阻断下游信号通路的激活。此外，氟泽雷塞还能促进突变KRAS蛋白的降解，进一步减少肿瘤细胞中KRAS G12C突变蛋白的水平。

氟泽雷塞的临床研究进展

氟泽雷塞在临床研究中显示出对KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者具有良好的疗效和可接受的安全性。在一项II期临床试验中，氟泽雷塞单药治疗的客观缓解率（ORR）达到40.4%，疾病控制率（DCR）达到81.3%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月。此外，氟泽雷塞联合其他抗肿瘤药物（如免疫检查点抑制剂）的临床研究也在进行中，以期进一步提高疗效。

氟泽雷塞的不良反应及管理

氟泽雷塞的常见不良反应包括腹泻、恶心、疲劳等，大多数不良反应为轻至中度，可通过对症治疗和剂量调整进行管理。对于严重不良反应，可能需要暂停或永久停用氟泽雷塞，并给予相应的支持治疗。

结语

氟泽雷塞的出现为KRAS G12C突变阳性的肿瘤患者提供了一种新的治疗选择，开启了精准抗癌的新征程。随着对KRAS G12C突变机制的深入研究和氟泽雷塞临床研究的不断进展，相信未来会有更多患者从这种靶向治疗中获益。同时，我们也应该关注氟泽雷塞的不良反应管理，确保患者在接受治疗的同时获得最佳的生活质量。

陈灶军

广州皇家丽肿瘤医院