胆管癌的治疗现状与挑战：FG FR突变角度

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来发病率有所上升，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。胆管癌因其高度侵袭性和治疗难度大，预后较差，5年生存率不足10%。胆管癌的临床表现缺乏特异性，且多数患者在诊断时已处于晚期，因此手术切除率低，放化疗效果有限。随着精准医学的发展，针对特定分子标志物的胆管癌治疗策略逐渐受到重视。FG FR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中具有特定的生物学和临床意义，为胆管癌的治疗提供了新的思路和挑战。

胆管癌的概述

胆管癌根据发病部位可分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌三大类。胆管癌的发病机制复杂，涉及遗传因素、环境因素及慢性炎症等多种因素。胆管癌的早期诊断困难，临床表现缺乏特异性，往往表现为黄疸、腹痛、体重减轻等症状，这些症状在许多胆道疾病中都可能出现，导致胆管癌的早期诊断率较低。此外，胆管癌的侵袭性强，容易侵犯周围组织和血管，导致手术切除困难。即使能够手术切除，术后复发率也较高。放化疗对胆管癌的疗效有限，且副作用较大，患者难以耐受。

FG FR突变的生物学机制

FG FR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FG FR1、FG FR2、FG FR3和FG FR4四个亚型。FG FR与多种肿瘤的发生发展密切相关，其突变激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。FG FR突变还与肿瘤微环境的免疫逃逸相关。研究发现，FG FR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，且与胆管癌的预后不良相关。FG FR突变激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移。此外，FG FR突变还与肿瘤微环境的免疫逃逸相关，FG FR突变胆管癌细胞能够通过分泌免疫抑制因子，抑制T细胞的增殖和，活化从而逃避免疫系统的监视和清除。

FG FR突变的诊断与检测

FG FR突变的检测主要依靠分子病理学技术，包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、基因测序等。其中，基因测序是检测FG FR突变的金标准，能够检测到FG FR基因的点突变、插入/缺失、拷贝数变异等变异类型。FG FR突变的检测对于胆管癌的个体化治疗具有重要意义。FG FR突变阳性患者可从FG FR靶向治疗中获益，而FG FR突变阴性患者则不宜使用FG FR靶向治疗。因此，FG FR突变的检测有助于筛选适合FG FR靶向治疗的患者，实现胆管癌的个体化治疗。

FG FR突变的靶向治疗

近年来，针对FG FR突变的靶向治疗取得了显著进展。FG FR抑制剂主要通过抑制FG FR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。目前已有多种FG FR抑制剂进入临床研究阶段，部分药物已获得加速审批上市例如。，FG FR抑制剂BGJ398（Nintedanib）在胆管癌的II期临床研究中显示出较好的疗效和安全性，已被FDA加速审批上市，用于治疗FG FR2融合阳性的胆管癌患者。此外，还有其他FG FR抑制剂如AZD4547、Pemigatinib等正在进行胆管癌的临床研究。FG FR抑制剂单药治疗或联合化疗、免疫治疗等方案，有望进一步提高FG FR突变胆管癌患者的疗效和生存。

FG FR突变胆管癌治疗的挑战

尽管FG FR突变胆管癌的靶向治疗取得了一定进展，但仍面临一些挑战：

FG FR突变的异质性：胆管癌中FG FR突变的类型多样，包括点突变、插入/缺失、拷贝数变异等。不同突变类型的生物学行为和治疗反应存在差异，需要进一步深入研究。例如，FG FR2融合突变与FG FR2点突变在生物学行为上存在差异，FG FR2融合突变胆管癌对FG FR抑制剂的敏感性更高。因此，需要根据FG FR突变的具体类型，选择合适的靶向治疗策略。

FG FR抑制剂耐药：长期应用FG FR抑制可能导致剂肿瘤细胞耐药，需要探索克服耐药的新策略。研究发现，FG FR抑制剂耐药的机制复杂，可能涉及FG FR基因的二次突变、旁路信号通路的激活、肿瘤微环境

邹兵

山东省肿瘤防治研究院