KRAS_NRAS突变结直肠癌的靶向治疗：新希望

结直肠癌(CRC)是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。在结直肠癌患者中，KRAS/NRAS突变是最常见的分子标记物之一，约占所有结直肠癌患者的40%左右。KRAS/NRAS突变的存在通常预示着较差的预后，但近年来，针对KRAS/NRAS突变的靶向治疗取得了重要进展，为这部分患者带来了新的治疗希望。

KRAS/NRAS突变与结直肠癌

KRAS和NRAS是两种密切相关的蛋白，它们都属于RAS家族。RAS蛋白在细胞信号传导中起着关键作用，能够调节细胞增殖、分化和凋亡等过程。当KRAS或NRAS基因发生突变时，会导致RAS蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在结直肠癌患者中，KRAS/NRAS突变主要发生在第2、3、4号外显子，其中KRAS G12D、G12V和G13D突变最为常见。KRAS/NRAS突变的存在与肿瘤的侵袭性、淋巴结转移和远处转移密切相关，是影响结直肠癌预后的重要因素。

KRAS/NRAS突变结直肠癌的靶向治疗进展

近年来，针对KRAS/NRAS突变的靶向治疗取得了重要进展，主要包括以下几类：

(1) MEK抑制剂：MEK是位于RAS下游的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的关键节点。研究发现，MEK抑制剂可以阻断RAS蛋白的下游信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖。目前，已有多个MEK抑制剂进入临床研究阶段，如司美替尼、曲美替尼等，部分研究已显示出一定的疗效。

(2) KRAS抑制剂：近年来，针对KRAS突变的直接抑制剂研发取得了突破性进展。2021年5月，美国FDA批准了首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布(sotorasib)，上市用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。目前，针对KRAS G12D、G12V等其他突变亚型的抑制剂也在研发中，为KRAS突变结直肠癌患者带来新的治疗选择。

(3) 双特异性抗体：双特异性抗体可以同时靶向两个不同的分子，增强肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现，某些双特异性抗体可以同时靶向KRAS突变蛋白和肿瘤细胞表面的受死亡体，诱导肿瘤细胞凋亡。目前，多个KRAS双特异性抗体已进入临床研究阶段。

KRAS/NRAS突变结直肠癌的个体化治疗策略

由于KRAS/NRAS突变的存在，结直肠癌患者对某些标准化疗方案的疗效较差。因此，针对这部分患者的个体化治疗策略显得尤为重要。

(1) 精准检测：对于结直肠癌患者，应常规进行KRAS/NRAS基因突变检测，明确突变亚型，为后续靶向治疗提供依据。

(2) 靶向联合：对于KRAS/NRAS突变患者，可考虑将靶向治疗与其他治疗手段(如化疗、免疫治疗等)联合应用，以提高疗效。目前，多项靶向联合方案的临床研究正在进行中。

(3) 动态监测：KRAS/NRAS突变患者在接受靶向治疗过程中，应定期进行疗效评估和分子标志物检测，以指导治疗方案的调整。

总之，针对KRAS/NRAS突变的靶向治疗为结直肠癌患者带来了新的治疗希望。未来，随着更多靶向药物的研发上市，结合个体化治疗策略的优化，相信将为这部分患者带来更好的治疗效果和生存获益。同时，我们也期待免疫治疗等新兴治疗手段在结直肠癌领域的进一步突破，为患者提供更多治疗选择。

董伯升

周口市中心医院