甘草次酸联合阿霉素通过调节ERMMDs诱导人肝癌HepG2细胞凋亡

甘草次酸联合阿霉素诱导肝癌细胞凋亡的机制探讨

在现代医学研究中，肝癌作为一种常见的实体肿瘤，其治疗一直是临床上的难题。近年来，研究人员不断探索新的治疗策略，以期提高治疗效果并减少副作用。在此背景下，甘草次酸（GA）联合阿霉素（DOX）诱导肝癌HepG2细胞凋亡的研究引起了广泛关注。本文将探讨这一联合治疗的作用机制及其在肝癌治疗中的潜力。

一、肝癌及其治疗现状

肝癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗。然而，由于肝癌的侵袭性和易复发性，单一的治疗手段往往难以取得理想的效果。近年来，靶向治疗和免疫治疗的兴起为肝癌的治疗带来了新的希望，但仍需进一步的研究和临床验证。

二、甘草次酸与阿霉素的联合应用

甘草次酸是一种从甘草中提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化和抗肿瘤等多种生物活性。阿霉素则是一种广泛应用于肿瘤治疗的化疗药物，能够通过干扰DNA合成和诱导细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的生长。研究表明，甘草次酸与阿霉素联合使用能够显著增强对肝癌细胞的抑制作用。

三、细胞凋亡的诱导机制

在本研究中，HepG2细胞被分为四组：对照组、阿霉素组、甘草次酸组以及阿霉素与甘草次酸联合组。通过细胞增殖毒性检测（CCK-8）和流式细胞术，研究人员发现联合用药组的细胞凋亡水平显著高于单独用药组。这表明甘草次酸与阿霉素的联合使用能够有效诱导肝癌细胞的凋亡。

四、内质网线粒体膜域结构（ERMMDs）的调节

进一步的研究揭示了甘草次酸与阿霉素联合诱导细胞凋亡的分子机制。通过共定位荧光成像法，研究人员发现内质网和线粒体之间的共定位水平显著降低。同时，内质网中的钙离子（Ca^2+）含量增加，而线粒体中的Ca^2+含量减少。这一变化表明，联合用药可能通过调节内质网和线粒体之间的Ca^2+转运来诱导细胞凋亡。

五、SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化修饰

在分子水平上，研究人员通过qRT-PCR和Western blot检测发现，SIRT3的mRNA和蛋白表达水平显著升高。SIRT3是一种去乙酰化酶，能够通过去除蛋白质上的乙酰基来调节其功能。免疫共沉淀实验显示，SIRT3与电压依赖性阴离子通道蛋白1（VDAC1）之间存在相互作用，且VDAC1的乙酰化水平显著降低。这一结果表明，SIRT3可能通过VDAC1的脱乙酰化修饰来影响内质网线粒体膜域结构的形成，从而调节Ca^2+的转运和细胞凋亡。

六、结语

综上所述，甘草次酸与阿霉素的联合使用能够通过SIRT3介导的VDAC1脱乙酰化修饰，减弱VDAC1、GRP75和IP3R三者之间的相互作用，进而调节内质网线粒体膜域结构的形成，影响内质网和线粒体之间的Ca^2+转运，从而诱导肝癌HepG2细胞的凋亡。这一研究为肝癌的治疗提供了新的思路和潜在的治疗策略。未来，随着对其机制的深入研究和临床试验的开展，甘草次酸与阿霉素的联合治疗有望成为肝癌治疗的新选择。

李俊然

陆军军医大学第一附属医院