大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的最新研究进展

儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童期最常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗过程中大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate, HD-MTX）的应用已有多年历史，其疗效和安全性得到了广泛认可。本文将对大剂量甲氨蝶呤在儿童ALL治疗中的合理应用及最新研究进展进行综述。

一、甲氨蝶呤的药理作用 甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，通过抑制二氢叶酸还原酶，阻止嘌呤和嘧啶的合成，从而抑制肿瘤细胞DNA的合成。其对快速增殖的细胞如白血病细胞具有较高的选择性毒性。

二、大剂量甲氨蝶呤的应用指征 大剂量甲氨蝶呤在儿童ALL诱导、巩固、维持等治疗阶段均有应用。其主要指征包括： 1. 诱导缓解：联合其他化疗药物用于初治ALL患儿，提高完全缓解率。 2. 巩固治疗：在诱导缓解后，用于进一步杀灭残留白血病细胞，延长缓解期。 3. 维持治疗：在缓解期，定期使用，预防复发。

三、大剂量甲氨蝶呤的用法用量 儿童ALL患儿使用HD-MTX时，剂量一般为1-5g/m²，每2-3周一次，连用2-3天。使用时需充分水化、碱化，以减少肾毒性。治疗期间需密切监测血药浓度，调整剂量。

四、大剂量甲氨蝶呤的疗效 多项研究证实，HD-MTX能显著提高儿童ALL的完全缓解率和长期生存率。一些研究还发现，HD-MTX的剂量强度与疗效呈正相关，但剂量增加到一定程度后，疗效不再提高，而毒副反应明显增加。

五、大剂量甲氨蝶呤的不良反应及防治 1. 肾毒性：水化、碱化可减少肾毒性，必要时可用碳酸氢钠静脉滴注。 2. 胃肠道反应：对症治疗，必要时用止吐药。 3. 骨髓抑制：监测血常规，必要时输血或使用造血生长因子。 4. 肝脏损害：保肝治疗，必要时减量。

六、个体化治疗 不同患儿对HD-MTX的耐受性和反应性存在差异，治疗时需根据患儿年龄、体重、肝肾功能、既往化疗史等因素，个体化调整剂量、给药频率和疗程。

七、最新研究进展 1. 甲氨蝶呤药物基因组学：研究MTX代谢酶、转运蛋白基因多态性，指导个体化用药。 2. 甲氨蝶呤联合靶向治疗：如联合CD20单抗、Bcl-2抑制剂等，提高疗效。 3. 甲氨蝶呤纳米制剂：提高MTX的生物利用度和靶向性，减少毒副反应。

总之，大剂量甲氨蝶呤是儿童急性淋巴细胞白血病治疗的重要组成部分。合理应用HD-MTX，可提高疗效，改善预后。未来还需进一步探索HD-MTX的最佳剂量、疗程、联合方案等，以实现个体化精准治疗。

徐小丽

佛山市第一人民医院