结直肠癌免疫治疗的分子标志物：MSI-H与PMMR的重要性

结直肠癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。随着医学科技的飞速发展，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，已经成为结直肠癌治疗的重要策略。在众多免疫治疗相关的标志物中，微卫星高度不稳定（MSI-H）和基因错配修复缺陷（PMMR）因其与免疫治疗疗效密切相关而备受关注。本文将从MSI-H与PMMR两个方面，详细阐述结直肠癌免疫治疗的分子机制和临床应用。

一、微卫星高度不稳定（MSI-H）的概念及临床意义 微卫星是指基因组中短串联重复序列，其长度通常在2-6个核苷酸之间。在DNA复制过程中，微卫星序列容易发生插入或缺失突变，导致微卫星长度的变化。当微卫星突变频率显著增加时，即称为微卫星高度不稳定（MSI-H）。MSI-H是结直肠癌最常见的遗传不稳定性类型，发生率约为15%。

MSI-H的发生与DNA错配修复（MMR）功能缺陷密切相关。在正常情况下，MMR系统能够识别并修复DNA复制过程中产生的错配。当MMR功能受损时，DNA错配无法得到及时修复，导致微卫星突变累积，从而引发MSI-H。MSI-H结直肠癌具有独特的临床病理特征，如发病年龄较早、肿瘤多发性、预后较好等。

二、MSI-H在结直肠癌免疫治疗中的作用机制 近年来研究发现，MSI-H结直肠癌对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）具有较高的敏感性。其作用机制主要与以下几点有关：

MSI-H导致肿瘤细胞产生大量新抗原，激活肿瘤特异性T细胞反应。新抗原的形成为免疫检查点抑制剂提供了丰富的靶点，从而增强免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。

MSI-H结直肠癌肿瘤微环境中免疫细胞浸润明显增加，如CD8+T细胞、树突状细胞等，为免疫治疗提供了良好的免疫微环境。

MSI-H结直肠癌肿瘤细胞高表达PD-L1，与免疫检查点抑制剂结合后，可阻断PD-1/PD-L1通路，解除免疫抑制，增强T细胞对肿瘤的杀伤作用。

三、基因错配修复缺陷（PMMR）的概念及临床意义 基因错配修复缺陷（PMMR）是指DNA错配修复功能正常，微卫星状态保持稳定。与MSI-H相反，PMMR结直肠癌对免疫检查点抑制剂的敏感性较低，免疫治疗疗效不佳。

PMMR结直肠癌具有独特的分子特征，如CpG岛甲基化表型（CIMP）、BRAF突变等。这些分子特征与肿瘤的发生发展密切相关，也是影响免疫治疗疗效的重要因素。因此，在结直肠癌免疫治疗中，应充分考虑PMMR患者的分子特征，选择合适的治疗方案。

四、MSI-H与PMMR在结直肠癌免疫治疗中的应用 根据MSI-H与PMMR的不同表达情况，结直肠癌免疫治疗的治疗方案选择如下：

MSI-H/PMMR患者：推荐使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）作为一线治疗方案。多项临床研究表明，MSI-H/PMMR患者接受免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率可达50%以上，显著优于传统化疗。

MSI-H/pMMR患者：免疫检查点抑制剂疗效较好，但仍需结合患者的具体情况，如肿瘤负荷、基础疾病等，综合评估治疗方案的可行性。

PMMR患者：免疫检查点抑制剂疗效较差，建议优先考虑传统化疗、靶向治疗等其他治疗手段。对于部分高度微卫星不稳定（MSI-H）的PMMR患者，可考虑尝试免疫检查点抑制剂治疗，但需密切监测疗效及不良反应。

综上所述，MSI-H与PMMR作为结直肠癌免疫治疗的重要分子标志物，对治疗方案的选择具有重要指导意义。在临床实践中，应充分评估患者的MSI-H与PMMR状态，结合其他分子特征及临床病理特征，制定个体化的免疫治疗方案，以提高结直肠癌患者的治疗效果和生活质量。随着免疫治疗研究的不断深入，未来有望发现更多与结直肠癌免疫治疗疗效相关的分子标志物，为结直肠癌的精准治疗提供更多有力依据。

赵鹏军

杭州市肿瘤医院