胆管癌的免疫治疗：机制与进展

胆管癌是一种较为罕见但预后不良的消化系统肿瘤，占所有消化系统肿瘤的3%左右。FG FR突变在胆管癌中是一种较为常见的分子机制，与肿瘤的发生、发展和预后密切相关。近年来，随着肿瘤免疫治疗的兴起，胆管癌的免疫治疗研究取得了一定的进展，为胆管癌患者提供了新的治疗选择。本文将从FG FR突变的胆管癌发病机制、免疫微环境、免疫治疗进展等方面进行综述，以期为胆管癌的诊治提供参考。

FG FR突变的胆管癌发病机制

FG FR突变是指FGFR基因发生突变，导致FGFR蛋白功能异常，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。研究表明，FG FR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，是胆管癌中较为常见的驱动基因突变之一。FG FR突变可通过多种机制促进胆管癌的发生发展：

(1) FG FR突变激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。FGFR蛋白是酪氨酸激酶受体家族成员，其突变后可导致自身磷酸化，激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和血管生成。

(2) FG FR突变促进肿瘤微环境的免疫抑制。FGFR突变可诱导肿瘤细胞分泌免疫抑制因子（如TGF-β等），抑制T细胞的活化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）的形成，从而抑制机体的免疫应答。

(3) FG FR突变促进肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）。EMT是指上皮细胞通过获得间质细胞表型而获得侵袭和转移能力的过程。FG FR突变可诱导EMT相关转录因子（如Snail、Twist等）的表达，促进EMT的发生，增加肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

FG FR突变的胆管癌免疫微环境

胆管癌的免疫微环境较为复杂，主要由肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、树突状细胞等）、基质细胞（如成纤维细胞等）和细胞外基质等组成。FG FR突变的胆管癌免疫微环境具有以下特点：

(1) 免疫细胞浸润程度低。与非FG FR突变的胆管癌相比，FG FR突变的胆管癌肿瘤组织中免疫细胞浸润程度较低，提示FG FR突变可能抑制机体的免疫应答。

(2) 免疫抑制细胞比例高。FG FR突变的胆管癌肿瘤组织中调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞比例较高，提示FG FR突变可促进免疫抑制细胞的聚集和活化。

(3) 免疫抑制因子表达水平高。FG FR突变的胆管癌肿瘤组织中PD-L1、TGF-β等免疫抑制因子表达水平较高，提示FG FR突变可促进免疫抑制微环境的形成。

FG FR突变的胆管癌免疫治疗进展

针对FG FR突变的胆管癌免疫微环境特点，目前已有多种免疫治疗策略在临床研究阶段，主要包括：

(1) 免疫检查点抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂是目前研究最为广泛的免疫检查点抑制剂，已有多项研究证实其在胆管癌中的疗效。对于FG FR突变的胆管癌患者，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗等方案的疗效尚需进一步探索。

(2) FGFR抑制剂。针对FG FR突变的胆管癌患者，FGFR抑制剂可有效抑制FGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。已有多项研究证实FGFR抑制剂在FG FR突变的胆管癌中的疗效，但尚需进一步探索其最佳剂量和疗程。

(3) 细胞免疫治疗。通过体外扩增和活化T细胞，然后回输给患者，可增强机体的抗肿瘤免疫应答。已有多项研究证实细胞免疫治疗在FG FR突变的胆管癌中的疗效，但尚需进一步探索其最佳细胞类型和给药方案。

综上所述，FG FR突变的胆管癌具有独特的免疫微环境特点，针对其免疫治疗策略的研究已取得一定的进展。未来仍需进一步探索FG FR突变的胆管癌免疫微环境的调控机制，为胆管癌的免疫治疗提供更多的策略选择。同时，合理膳食和营养支持也是胆管癌患者治疗过程中不可忽视的一环，可提高患者的生活质量和预后。

李斌

中南大学湘雅医院