IKZF1基因突变负荷与B-ALL患者预后的相关性研究

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL），又称B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL），是一种起源于B淋巴细胞的恶性肿瘤。近年来，随着分子生物学技术的进步，对B-ALL的发病机制和治疗策略的研究取得了重要进展。其中，IKZF1基因突变负荷与B-ALL患者预后的相关性研究，为该疾病的治疗提供了新的视角。

IKZF1基因位于染色体7p12.2，编码IKAROS蛋白，是造血过程中的重要转录因子，主要调控T和B淋巴细胞的正常发育分化。IKZF1基因的缺失或突变在高危B-ALL的发病机制中扮演重要角色，参与B细胞分化阻滞、代谢重编程、白血病微环境黏附、疾病的复发和耐药等过程。由于目前缺乏特异性靶向药物，探索IKZF1缺失B-ALL的治疗策略具有重要意义。

近年来的研究发现，IKZF1基因缺失对B-ALL的诱导缓解、疾病复发和长期生存等重要影响逐渐被阐明。美国St Jude儿童医院Mullighan团队采用高通量基因组测序分析，在两个独立队列中进行检测和验证，证实IKZF1缺失或突变与B-ALL不良预后有重要关联。德国GMALL研究组进一步研究报道，外显子大片段缺失导致IKZF1基因功能丧失，IKZF1基因的突变负荷与预后密切相关，高突变负荷与预后不良相关。

本研究对IKZF1缺失ALL患者的临床特征进行了分析，发现IKZF1缺失患者的早期诱导效果不佳，首次化疗完全缓解率低，生存分析显示IKZF1缺失组较非缺失组OS和EFS期明显缩短。由于目前尚无特异性针对IKZF1缺失的靶向治疗药物，IKZF1缺失患者单纯化疗预后不佳，包括免疫治疗都不能完全纠正IKZF1缺失的不良预后。因此，探索联合策略改善IKZF1缺失高危B-ALL预后具有重要意义。

目前多项研究报道了allo-HSCT（异基因造血干细胞移植）可以改善IKZF1缺失ALL的预后。Dhédin等报道了206例前体B细胞ALL患者的预后，allo-HSCT可以使IKZF1缺失患者获益。苏州大学附属第一医院血液科分析了164例成人B-ALL患者，结果显示allo-HSCT可以改善IKZF1突变尤其是Ph染色体阳性ALL的OS和LFS。但单纯移植是否能完全克服IKZF1不良预后，目前尚不完全清楚。

本研究中我们采用了PDT-ALL-2016的儿童样化疗方案，相比IKZF1缺失组，非IKZF1缺失组不论是否接受allo-HSCT，整体生存达到了70%~80%，显示儿童样化疗方案PDT-ALL-2016使成人B-ALL患者获得了比较理想的生存。但在IKZF1缺失亚组，IKZF1缺失/单纯化疗组对比其他三组预后明显较差，表明仅使用儿童样化疗，不足以克服IKZF1缺失带来的不良影响。在IKZF1缺失患者中，非移植组的预后显著差于移植组，提示在现阶段的治疗方案下，allo-HSCT仍是可以使IKZF1缺失ALL患者获益的首要治疗手段。

综上所述，IKZF1基因缺失B-ALL患者整体预后差，儿童样化疗方案联合allo-HSCT有望克服IKZF1基因缺失对预后的不良影响，该结论有待多中心数据的进一步验证。同时，针对IKZF1缺失分子机制的揭示和靶向药物的研发，将进一步改善IKZF1缺失B-ALL的临床预后。

李人杰

缙云县人民医院