allo-HSCT在改善IKZF1缺失B-ALL患者预后中的作用

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一类与IKZF1基因缺失密切相关的白血病亚型。IKZF1基因位于染色体7p12.2，其编码的IKAROS蛋白在造血过程中扮演着重要的转录因子角色，主要负责调控T和B淋巴细胞的正常发育与分化。IKZF1基因的缺失在高危B-ALL（急性B淋巴细胞白血病）的发病机制中扮演着举足轻重的角色，涉及B细胞分化阻滞、代谢重编程、白血病微环境黏附、疾病的复发和耐药等多个方面。因此，探索针对IKZF1缺失B-ALL的治疗策略具有重大的临床意义。

近年来，研究显示IKZF1基因缺失与B-ALL的诱导缓解、疾病复发和长期生存等关键因素密切相关。例如，美国St Jude儿童医院的研究团队通过高通量基因组测序分析证实了IKZF1缺失或突变与B-ALL不良预后的重要关联。德国GMALL研究组进一步发现，IKZF1基因的外显子大片段缺失导致基因功能丧失，且突变负荷与预后密切相关，高突变负荷与预后不良相关。

在临床特征分析中，IKZF1缺失ALL患者的早期诱导效果不佳，首次化疗完全缓解率低，生存分析显示IKZF1缺失组较非缺失组的总体生存（OS）和无病生存（EFS）期明显缩短。由于缺乏特异性靶向药物，IKZF1缺失患者单纯化疗预后不佳，包括免疫治疗也不能完全纠正IKZF1缺失的不良预后，因此，探索联合策略以改善IKZF1缺失高危B-ALL预后具有重要意义。

目前，多项研究报道了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）可以改善IKZF1缺失ALL的预后。例如，Dhédin等人报道了206例前体B细胞ALL患者的预后，显示allo-HSCT可以使IKZF1缺失患者获益。苏州大学附属第一医院血液科分析了164例成人B-ALL患者，结果显示allo-HSCT可以改善IKZF1突变尤其是Ph染色体阳性ALL的OS和无白血病生存（LFS）。然而，单纯移植是否能完全克服IKZF1不良预后，目前尚不完全清楚。

本研究采用了PDT-ALL-2016的儿童样化疗方案，相比IKZF1缺失组，非IKZF1缺失组不论是否接受allo-HSCT，整体生存达到了70%~80%，显示儿童样化疗方案PDT-ALL-2016使成人B-ALL患者获得了比较理想的生存。但在IKZF1缺失亚组，IKZF1缺失/单纯化疗组对比其他三组预后明显较差，表明仅使用儿童样化疗，不足以克服IKZF1缺失带来的不良影响。在IKZF1缺失患者中，非移植组的预后显著差于移植组，提示在现阶段的治疗方案下，allo-HSCT仍是可以使IKZF1缺失ALL患者获益的首要治疗手段。

综上所述，IKZF1基因缺失B-ALL患者整体预后差，儿童样化疗方案联合allo-HSCT有望克服IKZF1基因缺失对预后的不良影响，该结论有待多中心数据的进一步验证。同时，针对IKZF1缺失分子机制的揭示和靶向药物的研发，将进一步改善IKZF1缺失B-ALL的临床预后。

姜华

上海市长征医院