非小细胞肺癌中的KRAS G12C突变：研究进展与临床应用

随着精准医学的发展，肿瘤学领域迎来了以分子分型为导向的个体化治疗新时代。在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，KRAS G12C突变作为一种关键的分子标志物，其研究进展和临床应用日益受到关注。

KRAS基因与非小细胞肺癌

KRAS基因是RAS家族中的一员，参与细胞信号传导和调控细胞生长、分化和凋亡等重要生理过程。KRAS基因突变在多种肿瘤中均有发现，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中较为常见。在NSCLC中，KRAS突变是最常见的致癌驱动基因之一，其突变频率约为25%。KRAS G12C突变是KRAS突变中的一种特殊类型，其突变位点位于第12个密码子，导致甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）所替代。

KRAS G12C突变的生物学特性

KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性形成。此外，KRAS G12C突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸等密切相关，增加了NSCLC的治疗难度。

KRAS G12C突变的检测

KRAS G12C突变的检测对于NSCLC患者的预后评估、治疗选择和疗效监测具有重要意义。目前，KRAS G12C突变的检测方法主要包括：

基因测序：通过二代测序（NGS）等高通量测序技术，可以全面检测KRAS基因的突变情况，是目前应用最广泛的检测方法。

PCR技术：通过聚合酶链反应（PCR）技术，可以针对特定的KRAS突变位点进行检测，具有操作简便、成本较低等优点。

免疫组化：通过检测KRAS蛋白的表达水平，间接评估KRAS基因的突变状态，但敏感性和特异性相对较低。

KRAS G12C突变的靶向治疗

针对KRAS G12C突变的靶向治疗是NSCLC治疗研究的热点领域。目前，已有多种KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，如Sotorasib、Adagrasib等。这些药物通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。临床研究显示，KRAS G12C抑制剂在部分携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中取得了较好的疗效和耐受性。

个体化治疗策略

针对KRAS G12C突变的NSCLC患者，个体化治疗策略的制定需要综合考虑以下因素：

突变负荷：KRAS G12C突变的丰度与肿瘤的侵袭性、预后和治疗反应密切相关，需要准确评估。

伴随突变：KRAS G12C突变往往与其他驱动基因突变共存，影响患者的治疗选择和预后。

免疫微环境：KRAS G12C突变与肿瘤免疫微环境的改变密切相关，需要结合免疫治疗进行综合治疗。

患者基线特征：患者的年龄、体能状态、合并症等因素也会影响治疗方案的选择。

总之，KRAS G12C突变作为非小细胞肺癌中重要的分子标志物，其检测和靶向治疗的研究进展为NSCLC的个体化治疗提供了新的策略和希望。未来，随着更多靶向药物的研发和临床应用，KRAS G12C突变的NSCLC患者有望获得更好的治疗效果和生活质量。

罗金艳

江苏省人民医院