费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病管理

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的血液恶性肿瘤，表现为未成熟的淋巴细胞在骨髓中异常增生，并可侵犯其他组织器官。其中，费城染色体阳性ALL是一种特殊亚型，其特征在于白血病细胞中存在费城染色体（Ph染色体）的易位，即染色体9和22号之间的互换，导致BCR-ABL1基因融合，产生BCR-ABL1蛋白，该蛋白具有增强的酪氨酸激酶活性，促进细胞增殖和生存，是发病的关键因素。

疾病原理

费城染色体的形成

：费城染色体的形成是由于染色体易位，即9号染色体的ABL1基因与22号染色体的BCR基因发生互换，形成BCR-ABL1融合基因。这一基因重组导致BCR-ABL1蛋白的持续激活，该蛋白是一种酪氨酸激酶，其持续激活状态导致细胞信号传导途径异常，促进细胞无限制增殖。

BCR-ABL1蛋白的作用

：BCR-ABL1蛋白通过激活多个信号传导途径，包括RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT等，促进细胞周期进程，阻止细胞凋亡，增强细胞粘附和迁移能力，从而促进白血病细胞的增殖和存活。

细胞增殖与凋亡失衡

：在正常生理状态下，细胞增殖与凋亡之间保持平衡。然而，在费城染色体阳性ALL中，由于BCR-ABL1蛋白的影响，这一平衡被打破，导致白血病细胞的无限制增殖和对凋亡的抵抗。

免疫逃逸

：费城染色体阳性ALL的白血病细胞还可能通过多种机制逃避免疫系统的监控和清除，包括降低主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，减少肿瘤抗原的呈递，以及分泌免疫抑制因子等。

疾病管理

化疗

：传统的化疗是ALL治疗的基础，包括诱导缓解治疗和巩固治疗。诱导缓解治疗旨在快速减少白血病细胞数量，达到血液学缓解；巩固治疗则旨在进一步消除残留的白血病细胞，防止复发。

靶向治疗

：针对BCR-ABL1融合基因的靶向治疗是费城染色体阳性ALL治疗的重要进展。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如伊马替尼（Imatinib）及其后续的第二代和第三代药物，能够特异性抑制BCR-ABL1蛋白的活性，有效控制疾病进展。

造血干细胞移植

：对于高危或复发的费城染色体阳性ALL患者，异基因造血干细胞移植（HSCT）是一种潜在的治愈手段，通过清除体内的白血病细胞和提供正常的造血功能，达到治疗目的。

免疫治疗

：随着免疫治疗的发展，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在内的新型免疫治疗方法，为费城染色体阳性ALL患者提供了新的治疗选择，通过激活和引导患者自身的免疫系统，特异性识别和攻击白血病细胞。

个体化治疗

：根据患者的遗传学特征、疾病状态和治疗反应，制定个体化的治疗方案，以提高治疗效果和减少不良反应。

总结而言，费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病是一种特殊的白血病亚型，其发病机制与BCR-ABL1融合基因密切相关。通过综合化疗、靶向治疗、造血干细胞移植和免疫治疗等多种治疗手段，可以有效地控制疾病进展，提高患者的生存质量和预后。随着医学研究的不断深入，未来有望开发出更多针对这一疾病的新疗法，为患者带来更大的希望。

薛杨

天津医科大学总医院