晚期肝内胆管癌免疫治疗联合化疗的临床价值研究

胆管癌是一种罕见但致命的恶性肿瘤，起源于胆管细胞。其中，肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA）是胆管癌的一种亚型，其发病率逐年上升，对患者健康构成严重威胁。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中较为常见，尤其在肝内胆管癌中，FGFR基因突变率高达10%-20%，对疾病的发生发展及治疗具有重要影响。

FGFR突变的发病机制

FGFR是一类受体酪氨酸激酶，由FGFR1-4四个成员组成，参与调控细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR基因突变主要包括点突变、染色体易位和基因扩增等类型。FGFR突变后，可导致下游信号通路持续激活，促进肿瘤细胞增殖和存活，是胆管癌发生发展的重要驱动因素。

FGFR突变的临床特征

FGFR突变的胆管癌患者往往具有一些特定的临床特征。研究发现，FGFR突变与胆管癌的侵袭性、淋巴结转移及预后不良密切相关。此外，FGFR突变的胆管癌患者多以中老年男性为主，肿瘤体积较大，多伴有淋巴结转移和远处转移，提示FGFR突变可能是胆管癌侵袭性和转移性的重要标志。

FGFR突变的靶向治疗

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了重要进展。FGFR抑制剂如厄达替尼、佩米替尼等，通过特异性抑制FGFR的活性，有效阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活，在FGFR突变的胆管癌患者中显示出较好的疗效和安全性。然而，FGFR抑制剂单药治疗的有效率仍有待提高，且多数患者会出现获得性耐药，限制了其临床应用。

FGFR突变的免疫治疗

免疫治疗是胆管癌治疗的新兴手段，通过激活患者自身免疫系统，杀伤肿瘤细胞。研究发现，FGFR突变的胆管癌患者往往具有较高的肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星高度不稳定（MSI-H）等免疫治疗的正向预测标志物，提示免疫治疗可能在FGFR突变的患者中具有较好的疗效。然而，FGFR突变对免疫微环境的影响仍不明确，需要深入研究。

FGFR突变的免疫治疗联合化疗

为了进一步提高FGFR突变胆管癌患者的疗效，免疫治疗联合化疗成为一种重要的治疗策略。化疗药物如吉西他滨、顺铂等，可通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，增加肿瘤抗原释放，提高肿瘤微环境中的免疫原性，从而增强免疫治疗的效果。多项临床研究显示，免疫治疗联合化疗在FGFR突变的胆管癌患者中具有较好的疗效和安全性，有望成为标准治疗手段。

总之，FGFR突变在肝内胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗和免疫治疗显示出较好的应用前景。免疫治疗联合化疗作为一种新兴的治疗策略，在FGFR突变的胆管癌患者中具有较好的疗效和安全性，有望为患者带来新的治疗选择。未来仍需进一步深入研究FGFR突变的分子机制和免疫微环境，优化治疗方案，提高胆管癌患者的疗效和生存预后。

付鲜花

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区