精准治疗结直肠癌：MSI-H和PMMR的免疫治疗策略

结直肠癌（CRC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略随着科学研究的深入而不断进步。近年来，免疫治疗作为肿瘤治疗的新手段，在结直肠癌的治疗中显示出革命性的潜力。微卫星高度不稳定（MSI-H）和错配修复功能完整（PMMR）是结直肠癌中两个重要的生物标志物，它们对于指导免疫治疗策略的制定具有重要意义。本文将详细探讨MSI-H和PMMR在结直肠癌免疫治疗中的应用及其疗效。

结直肠癌免疫治疗的背景

结直肠癌的发生发展涉及多种分子机制，其中微卫星不稳定性（MSI）状态是影响肿瘤免疫微环境的关键因素之一。MSI状态与肿瘤细胞的DNA错配修复（MMR）系统功能密切相关。MMR系统负责修复DNA复制过程中产生的碱基错配，当这一系统功能缺失或下降时，会导致微卫星位点的累积突变，即微卫星高度不稳定（MSI-H）。MSI-H肿瘤细胞由于产生大量新抗原，更容易被免疫系统识别和攻击，因此对免疫治疗更为敏感。

MSI-H与PMMR的定义及其临床意义

微卫星高度不稳定（MSI-H）是指肿瘤细胞中微卫星位点突变频率较高，而错配修复功能完整（PMMR）则指肿瘤细胞中的MMR系统功能正常，微卫星位点突变频率较低。这两者的表达情况对结直肠癌患者的预后和治疗响应具有重大影响。

MSI-H结直肠癌患者通常表现出较好的预后，并且对某些化疗药物有较高的敏感性。更重要的是，MSI-H结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）显示出显著的治疗响应。相反，PMMR结直肠癌患者对传统化疗和靶向治疗的响应相对较差，对免疫检查点抑制剂的响应也不如MSI-H患者。

MSI-H和PMMR指导下的免疫治疗策略

1. MSI-H结直肠癌的免疫治疗

对于MSI-H结直肠癌患者，免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的应用已经成为标准治疗之一。多项临床研究表明，MSI-H患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后，客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）显著优于传统化疗。此外，MSI-H患者在接受免疫治疗后，中位总生存期（OS）也得到了延长。

2. PMMR结直肠癌的免疫治疗

对于PMMR结直肠癌患者，免疫治疗的效果相对较差。然而，部分研究显示，通过联合使用多种免疫治疗策略，如免疫检查点抑制剂与细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂的联合应用，可以提高PMMR患者的治疗响应。此外，针对特定分子标志物的个体化免疫治疗策略也在探索之中。

总结

MSI-H和PMMR作为结直肠癌中的重要生物标志物，对指导免疫治疗策略的制定具有重要的临床意义。MSI-H结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂治疗具有较好的响应，而PMMR患者则需要更加个体化的治疗方案。随着免疫治疗研究的不断深入，未来有望开发出更多针对不同MSI状态的结直肠癌患者的精准治疗策略，以进一步提高治疗效果和患者生存质量。

廖小莉

广西医科大学附属肿瘤医院