对于肺癌基因检测RET融合患者，应该选择什么样的治疗方案？

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。在非小细胞肺癌患者中，RET基因融合是一种罕见但明确的致癌驱动因子。近年来，随着对RET基因融合机制的深入理解，针对RET融合阳性肺癌患者的治疗策略取得了显著进展。

RET基因融合概述

RET基因融合是一种由染色体易位引起的基因异常，导致RET基因与其他基因（如KIF5B、CCDC6等）融合，产生异常的RET蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的激酶活性，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET融合阳性肺癌患者约占非小细胞肺癌患者的1-2%。

治疗方案选择

多激酶抑制剂（MKIs）

多激酶抑制剂是一类能够抑制多个靶点的口服小分子药物，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、肝细胞生长因子受体（c-Met）和RET等。对于RET融合阳性肺癌患者，多激酶抑制剂如凡德他尼（vandetanib）和卡博替尼（cabozantinib）已被证实具有一定的疗效。然而，这些药物的疗效受到剂量限制性毒性（如高血压、蛋白尿等）的影响，且对RET的选择性较低，可能导致其他靶点相关的副作用。

选择性RET抑制剂（RETi）

近年来，针对RET融合阳性肺癌患者，选择性RET抑制剂的研发取得了重大进展。这些药物如塞尔帕替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）具有高度选择性地抑制RET激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究已证实，选择性RET抑制剂在RET融合阳性肺癌患者中显示出较高的客观缓解率（ORR）和良好的耐受性。

免疫治疗

免疫治疗是近年来肺癌治疗领域的另一项重大突破。然而，对于RET融合阳性肺癌患者，免疫治疗的疗效尚不明确。一些研究表明，RET融合阳性肺癌患者可能对免疫治疗不敏感，这可能与肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞（如调节性T细胞）的存在有关。因此，对于RET融合阳性肺癌患者，免疫治疗可能不是首选治疗方案。

治疗策略优化

精准检测

对于RET融合阳性肺癌患者，精准的基因检测是制定个体化治疗方案的前提。目前，荧光原位杂交（FISH）和下一代测序（NGS）是检测RET融合的主要方法。此外，液体活检作为一种新兴的检测手段，有望在RET融合的动态监测和疗效评估中发挥重要作用。

联合治疗

虽然选择性RET抑制剂在RET融合阳性肺癌患者中显示出良好的疗效，但不可避免地会出现耐药现象。因此，探索联合治疗策略（如RETi联合免疫治疗、化疗等）可能有助于提高疗效和延缓耐药。

个体化治疗

考虑到RET融合阳性肺癌患者的异质性，个体化治疗方案的制定至关重要。根据患者的基因突变谱、肿瘤负荷、基础疾病等因素，综合评估患者的治疗风险和获益，制定最适合患者的治疗方案。

总之，对于RET融合阳性肺癌患者，选择性RET抑制剂已成为标准治疗。然而，治疗策略的优化仍需要多学科团队的共同努力，包括精准检测、联合治疗和个体化治疗等。随着对RET融合机制的深入研究和新药的不断研发，我们有理由相信，RET融合阳性肺癌患者的治疗前景将更加光明。

王呈

山东省立医院中心院区