克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种异质性高、侵袭性强的非霍奇金淋巴瘤，其预后和治疗反应差异较大。其中，双表达或双打击（DE）DLBCL是指肿瘤细胞同时表达MYC和BCL2蛋白的DLBCL亚型。DE-DLBCL具有更高的侵袭性和不良预后，且对常规化疗和靶向治疗表现出较差的反应性和耐药性，导致治疗效果不佳。本文将从疾病原理的角度，探讨DE-DLBCL的耐药机制，并介绍最新的研究进展和创新治疗策略。

DE-DLBCL的分子特征和耐药机制

DE-DLBCL的分子特征主要表现为MYC和BCL2蛋白的高表达。MYC和BCL2是两个重要的原癌基因，它们参与了细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。在DE-DLBCL中，MYC和BCL2的高表达导致肿瘤细胞的过度增殖和凋亡抑制，是其侵袭性和耐药性的关键因素。

此外，DE-DLBCL还表现出复杂的基因组异常和信号通路激活。例如，TP53基因突变、CDKN2A缺失等基因组改变在DE-DLBCL中较为常见，导致细胞周期失控和DNA损伤修复缺陷，进一步加剧了肿瘤的侵袭性和耐药性。在信号通路方面，除了MYC和BCL2通路外，PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等通路的异常激活也与DE-DLBCL的耐药性密切相关。

针对DE-DLBCL的新药研发和创新治疗

针对DE-DLBCL的耐药机制，研究人员正在积极开发新药和创新治疗策略。目前，以靶向MYC和BCL2通路的药物为重点，包括BCL2抑制剂（如Venetoclax）、MYC抑制剂（如10058-F4）等，已经在DE-DLBCL的治疗中显示出一定的疗效。此外，针对PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等信号通路的药物也在临床研究中。这些新药有望克服DE-DLBCL的耐药性，提高治疗效果。

除了单药治疗外，联合用药也是DE-DLBCL治疗的重要策略。例如，BCL2抑制剂联合化疗、免疫治疗等方案已经在临床试验中取得积极结果。联合用药可以同时针对多个耐药机制，提高治疗效果，降低耐药风险。

个体化治疗和精准医疗在DE-DLBCL中的应用

DE-DLBCL的异质性决定了其治疗需要个体化和精准化。通过基因组测序、蛋白质组学等技术，可以深入了解每个患者的肿瘤分子特征和耐药机制，为其制定个性化的治疗方案。同时，液体活检等技术可以实时监测肿瘤的动态变化和治疗反应，及时调整治疗方案，实现精准医疗。

总之，DE-DLBCL是一种高度异质性和耐药性的淋巴瘤亚型。深入研究其分子特征和耐药机制，开发新药和创新治疗策略，以及应用个体化治疗和精准医疗，有望克服DE-DLBCL的耐药性，提高治疗效果，改善患者预后。未来，多学科合作和转化医学研究将是克服DE-DLBCL耐药性的关键。

杨秀芹

临沂市人民医院